新型脂质体递送系统Tri-ARTEX为类风湿关节炎治疗带来新突破

发布时间：2025-08-25 10:19:18 相关企业：搜医药

　　类风湿关节炎(RA)是一种慢性系统性自身免疫疾病，以关节炎症、疼痛和组织损伤为主要特征，其治疗长期面临难题。传统治疗方法虽然能够一定程度上缓解症状，但由于生物利用度低、靶向性差和副作用大，临床效果仍有待提升。近日，发表在《Adv Healthc Mater》上的一项研究开发出一种基于脂质/聚合物杂化系统的细胞外囊泡模拟物—Tri-ARTEX，通过调节脂质体膜弹性，成功提高了类风湿关节炎的治疗效果，为精准治疗该疾病提供了新工具。

　　挑战与创新：脂质体膜弹性的关键作用

　　脂质体作为药物递送系统的一种，在改善药物稳定性与靶向性方面表现出显著优势。长期以来，脂质体膜弹性是其设计的重要参数，但在类风湿关节炎治疗中的研究较少。

　　研究亮点：

　　脂质/聚合物杂化系统

　　研究团队开发了一种由聚(环氧乙烷)-b-聚(ε-己内酯)-b-聚(环氧乙烷)(PEO-b-PCL-b-PEO) 组成的脂质/聚合物杂化系统，命名为Tri-LIP。通过改变其比例，调控脂质体膜弹性。

　　负载抗炎分子

　　Tri-LIP进一步包裹干细胞提取物(CE)和microRNA(AntagomiR155)，形成抗炎治疗系统Tri-ARTEX，并实现更高效、更精准的递送效果。

　　Tri-ARTEX的构建与表征

　　膜弹性与制剂优化

　　研究制备了不同磷脂与PEO-b-PCL-b-PEO比例(10:0、8:2、6:4)的Tri-LIP制剂，并分别表征其结构特性：

　　粒径分布：Tri-LIPs粒径在58-87 nm之间，包裹CE和AntagomiR155后略增大，满足类风湿关节炎靶向递送要求。

　　机械强度：通过调节PEO-b-PCL-b-PEO比例，膜刚性显著增强，其中 Tri-LIP 6:4 的机械强度最高。

　　稳定性：Tri-LIP表现出优异的膜稳定性，能够保护包裹的核酸分子免受降解。

　　多功能特性

　　仿生特征：尽管Tri-ARTEX与天然EVs标志物谱不同，但具备EV样生物活性，能够有效递送抗炎因子。

　　毒性评估：细胞实验显示，Tri-LIPs对炎症模型细胞无显著毒性，可安全用于治疗。

　　细胞研究：膜弹性如何影响递送效率

　　以LPS激活的Raw 264.7巨噬细胞为炎症模型，研究发现Tri-LIPs的膜弹性对细胞摄取和内部化效率具有重要影响：

　　刚性与摄取量成正比

　　PEO-b-PCL-b-PEO比例越高，Tri-LIPs细胞摄取效率越高。其中，Tri-LIP 6:4显示了最佳刚性提供的高结合量。

　　平衡的膜弹性更优

　　Tri-LIP 8:2在调节膜刚性与胞吞效率之间实现了最佳平衡，显示最高的抗炎因子递送效率。

　　动物实验：Tri-ARTEX在类风湿关节炎中的治疗表现

　　动物模型与生物分布

　　在胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，结果显示：

　　分布优势

　　Cy5.5标记的Tri-LIP 8:2显著靶向发炎关节，整体生物分布持续时间超过48小时。相比之下，过柔和过刚的Tri-LIP(10:0和6:4)疗效较差，循环时间较短。

　　关节靶向积累

　　Tri-ARTEX 8:2在发炎关节部位的积累最高，得益于其适中的弹性能够穿越纤维化的滑膜组织屏障。

　　治疗效果与组织损伤改善

　　在经过3周治疗后：

　　关节炎缓解：Tri-ARTEX 8:2治疗组小鼠炎症显著缓解，关节炎评分接近假手术组水平。

　　组织修复：滑膜浸润减轻，骨结构保持完整，软骨破坏显著降低。

　　抗炎因子的释放：CE和AntagomiR155协同作用显著降低促炎细胞因子(IL-6、TNF-α等)，同时提高抗炎细胞因子(IL-4、IL-10)表达。

　　Tri-ARTEX的临床潜力

　　研究表明，Tri-ARTEX通过结合干细胞提取物与microRNA，在调节滑膜免疫微环境、抑制炎症反应方面表现出卓越疗效。

　　靶向精准性

　　Tri-ARTEX 8:2成功克服了类风湿关节炎血管迂曲和滑膜病理性外基质的障碍，实现了高特异性靶向积累。

　　抗炎疗效

　　凭借中等膜弹性，Tri-ARTEX在消炎、抑制细胞因子释放和滑膜修复方面表现出显著效果，与常规药物MTX的效果相当，甚至更优。

　　前景展望：个性化类风湿关节炎治疗新工具

　　这项研究展示了脂质体弹性在精准治疗中的重要性，通过优化膜机械性能，Tri-ARTEX成功提高了类风湿关节炎治疗的靶向性与抗炎能力。

　　应用价值：

　　精准医学

　　Tri-ARTEX为个性化制定类风湿关节炎治疗方案提供了依据。

　　药物开发

　　该脂质体系统可扩展至其他炎症性疾病，为新型药物递送系统研发提供了方向。

　　安全性与高效性

　　凝聚了仿生学与纳米技术的优势，Tri-ARTEX有望为类风湿患者带来更好疗效并减少副作用。

　　总结

　　研究结果明确表明，基于脂质体膜弹性调控的Tri-ARTEX系统为类风湿关节炎的精准治疗提供了新思路，尤其是Tri-ARTEX 8:2凭借其优秀的分布特性和高度靶向性，成为未来治疗该疾病的一种潜在新工具。这项研究也将促进炎症性疾病治疗领域的进一步创新，为患者带来更多希望和福音。

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2025-08-13
尿液曲霉检测产品获FDA批准，为真菌感染诊断带来新突破
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辉瑞终止最后一款GLP-1药物研发，肥胖症治疗管线全面清零
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2025-08-05
恒瑞CLDN18.2-ADC药物1期临床数据登上《Nature Medicine》，为晚期胃癌治疗带来新希望
　　CLDN18.2是一种在非恶性胃上皮中表达的紧密连接蛋白，在胃癌或胃食管结合部腺癌恶性转化过程中，其靶点暴露于肿瘤细胞表面，因此被视为一种潜在的治疗靶点。近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在《Nature Medicine》发表了关于恒瑞医药开发的CLDN18.2-抗体药物偶联物(ADC) SHR-A1904 的首个人体(first-in-human)1期临床试验数据，取得突破性进展。　　SHR-A1904：靶向CLDN18.2的创新型ADC药物　　SHR-A1904 是由恒瑞医药自主研发的抗体-药物偶联物(ADC)，该药物结合了抗-CLDN18.2单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂作为有效载荷，以及可裂解的肽键连接子。其设计目标在于专门针对CLDN18.2阳性的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，提供高效精准的靶向治疗。　　临床研究：1期试验覆盖广泛人群　　在这项研究中，研究团队对95名既往接受过治疗的CLDN18.2阳性晚期患者进行了评估。这项1期临床试验采用剂量递增设计，剂量范围为0.6–8.0mg/kg。　　在剂量递增阶段，发现4.8 mg/kg的两名患者出现了剂量限制性毒性(DLTs)，包括3级发热性中性粒细胞减少症及3级胆红素升高;而在6.0mg/kg组一名患者出现3级胃黏膜损伤。不过，该研究并未达到最大耐受剂量(MTD)，最终选择6.0mg/kg 和8.0mg/kg 作为后续研究剂量。　　安全性：大部分不良事件为可控范围　　试验结果表明，95名受试者均经历了治疗相关的不良事件，常见副作用包括贫血(75.8%)、恶心(67.4%)、低白蛋白血症(64.2%) 及白细胞计数下降(58.9%)。药物相关的3级或更高级不良事件发生率为62.1%，但未观察到治疗相关死亡案例。这表明，该药物呈现良好的安全性和耐受性。　　疗效数据：中位无进展生存期接近6个月　　在疗效上，SHR-A1904的表现令人鼓舞。6.0mg/kg 剂量组确认的客观缓解率(ORR)为24.2%，8.0mg/kg 剂量组为25.0%。此外，两组的中位无进展生存期(PFS)分别为5.6个月和5.8个月。这些数据表明，该药物在治疗上具有抗肿瘤活性基础，为后续研究奠定了良好基础。　　意义与展望：靶向CLDN18.2的突破性进展　　此次研究由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队领衔，首次在人类中实现了 SHR-A1904 的临床评估。研究表明，该药物在治疗CLDN18.2阳性胃癌患者中安全性可控，疗效值得期待。这一研究结果为该靶点ADC药物的进一步开发和应用提供了重要依据，对难治型胃癌的患者无疑是一大福音。　　研究团队：汇聚多方力量，推动中国研发　　本研究由徐瑞华教授和邱妙珍教授共同牵头，阮丹云医生、吴灏祥医生、罗素霞医生及黄文雯医生为该论文的共同第一作者。团队依托中山大学肿瘤防治中心，与多方力量协作，推进了该药物的早期研发。这项成果凸显了中国科学家在全球癌症领域科学研究的硬实力。　　总之，SHR-A1904的1期研究结果表明，针对此类患者的CLDN18.2靶向疗法具有可控安全性和积极的抗肿瘤效果，下一步可能是开展更大规模的后续临床试验，为其最终用药价值奠定坚实基础。

2025-07-18
乳腺癌风险与肠道菌群导向饮食的关系：新研究揭示预防新思路
　　乳腺癌：女性健康的重要威胁　　乳腺癌在女性癌症中占据重要地位，仅次于皮肤癌，是美国女性中最常见的恶性肿瘤之一。根据预计，2025年美国将有约316,950例浸润性乳腺癌新发病例，59,080例导管原位癌，且约42,170名女性将因乳腺癌去世。美国女性一生中患乳腺癌的风险大约为13%，也就是说每8位女性中就有1位可能会被诊断为乳腺癌。　　尽管现代医学在乳腺癌治疗方面取得了显著进展，但早期预防依然是有效控制乳腺癌发病率的关键。最近，肠道菌群与乳腺癌风险之间的关系引起了广泛关注，一项新的研究为这一领域提供了重要数据支持。　　肠道菌群导向饮食指数与乳腺癌风险的关联　　近期，发表在《Front Nutr》上的一项研究 “Association between a dietary index for gut microbiota and breast cancer history in adult women: findings from NHANES 2011-2020”，通过分析美国国家健康与营养检查调查(NHANES)2011-2020年的数据，首次探讨了肠道菌群导向饮食(DI-GM)与乳腺癌发生之间的关联。　　该研究纳入了6083名20岁及以上的女性，通过24小时回顾法收集参与者的饮食数据，并据此计算出DI-GM评分。该评分基于14种食品成分的影响，分为对肠道菌群有益和不利的食物，得分越高表示饮食结构越有利于肠道菌群的多样性和健康。　　研究结果：高DI-GM评分女性乳腺癌风险较低　　研究发现，较高的DI-GM评分与较低的乳腺癌发生风险显著相关。具体来说，DI-GM每增加1分，乳腺癌的发生优势比(OR)为0.94，表示乳腺癌风险降低6%。尤其是DI-GM评分≥6的女性，乳腺癌发生的可能性比评分较低的女性低了33%。　　这项研究还发现，影响肠道菌群健康的食物成分，如全谷物、纤维、发酵乳制品等，与乳腺癌风险之间存在负相关，而摄入红肉、加工肉类、精制谷物等不利食物成分与乳腺癌风险无显著关联。　　不同群体中饮食与乳腺癌风险的关系　　通过亚组分析，研究团队进一步探讨了不同年龄、种族、吸烟状态和体重指数(BMI)等因素对饮食与乳腺癌风险关联的影响。结果表明，无论在40岁以下、40-59岁还是60岁以上的女性中，DI-GM评分越高，乳腺癌发生风险越低，其中60岁以上的群体中这一关联尤为显著。　　此外，非西班牙裔白人、不吸烟者和不饮酒者中，DI-GM评分较高的女性乳腺癌发生率也显著低于评分较低的女性。　　背后的生物学机制：饮食影响肠道菌群与乳腺癌发展　　这项研究的结果不仅在统计学上显著，也为我们揭示了饮食、肠道菌群与乳腺癌之间的潜在机制。高DI-GM饮食可能通过促进肠道菌群发酵纤维产生短链脂肪酸(如丁酸盐、丙酸盐)来发挥作用，这些物质有助于抑制炎症、减缓肿瘤细胞增殖，并保持肠道屏障的完整性。同时，肠道菌群还可能通过影响雌激素代谢、调节免疫系统等途径对乳腺癌的发生发展产生影响。　　结语：合理饮食或成乳腺癌预防的重要手段　　这项研究为乳腺癌的预防提供了新的视角，表明通过调整饮食结构，增加有益肠道菌群的食物摄入，可能成为降低乳腺癌风险的一种有效途径。尤其是增加富含纤维的全谷物、发酵乳制品等食物的摄入，将对维持肠道健康、减少癌症风险产生积极影响。　　此外，这项研究也突显了健康饮食对整体健康的重要性，尤其是对癌症的预防作用。女性在日常生活中关注肠道健康、合理调整饮食，不仅有助于乳腺癌的预防，也为整体健康的维护提供了保障。

2025-07-16
肠道中的“维生素B1工厂”与肥胖的关系：前沿研究揭示新机制
　　肥胖已成为全球范围内的重大健康挑战，不仅影响体形，更与糖尿病、心血管疾病等多种代谢性疾病紧密相关。近年来，肠道微生物在肥胖发生中的角色引起了越来越多的关注，而B族维生素作为维持肠道微生物生态平衡的重要因素，仍然是一个相对被忽视的领域。　　硫胺素(维生素B1)在肥胖中的作用　　最新的一项研究揭示了肠道中硫胺素合成与肥胖之间的密切联系。该研究通过多组学分析，探讨了肠道微生物合成硫胺素的变化，并发现肥胖个体的肠道微生物硫胺素合成能力显著下降。这项发表在《Front Microbiol》期刊的研究表明，肥胖人群的肠道菌群发生了紊乱，硫胺素合成的关键酶活性降低，从而影响了维生素B1的合成，进而与肥胖的发生发展密切相关。　　研究方法与参与者　　研究纳入了63名参与者，其中31名为健康对照组，32名为肥胖群体。研究人员通过宏基因组测序、代谢组学分析等技术，对参与者的粪便样本进行了详细分析。结果发现，肥胖群体的粪便中硫胺素水平显著低于健康对照者(P<0.001)，而这种硫胺素缺乏与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、体重指数(BMI)、胰岛素抵抗等多个肥胖相关的临床指标呈显著负相关。　　肠道菌群的变化与肥胖的关系　　通过对肠道微生物群体的分析，研究人员发现肥胖个体的肠道菌群更加以潜在的致病菌为主，菌群多样性明显降低。此外，参与硫胺素合成的菌群在肥胖人群中也明显减少。具体来说，肥胖群体中的双歧杆菌属等已知的硫胺素合成细菌数量显著减少，而一些潜在的致病菌，如大肠杆菌、链球菌等则明显增多。　　更有趣的是，硫胺素缺乏与这些有害菌群的增殖有着密切的正相关，提示硫胺素合成的不足可能是导致肥胖的一个潜在机制。　　短链脂肪酸(SCFAs)与肥胖的关系　　研究还进一步探讨了短链脂肪酸(SCFAs)与肥胖及硫胺素水平之间的联系。短链脂肪酸是肠道微生物发酵食物纤维产生的代谢产物，对肠道健康至关重要。结果显示，肥胖个体的粪便中，丙酸和总SCFAs水平显著高于健康对照组，且这些代谢产物的增加与肥胖相关风险的增加呈正相关。值得注意的是，研究还发现，丙酸水平的升高与BMI呈正相关，而硫胺素水平则与SCFAs之间呈负相关。　　肠道菌群功能的变化　　功能宏基因组分析进一步揭示了肥胖个体与健康对照者在肠道菌群功能上的差异。肥胖群体中，微生物的侵袭性与毒力相关的功能通路显著富集，尤其是“糖胺聚糖降解”和“脂多糖生物合成”这些与细菌侵袭性相关的通路。此外，血清LPS(脂多糖)水平在肥胖群体中显著升高，并与BMI、胰岛素抵抗指数呈正相关，进一步表明肥胖与肠道菌群的代谢紊乱息息相关。　　结论与展望　　这项研究首次揭示了肠道中B族维生素，尤其是硫胺素(维生素B1)合成与肥胖之间的关系。研究表明，肥胖不仅影响肠道菌群的组成，还可能通过影响硫胺素的合成进一步加剧肥胖的发生。未来，靶向肠道微生物的硫胺素代谢或许成为肥胖防治的新策略。　　通过进一步的动物实验和临床研究，我们有望更加深入地理解硫胺素合成障碍与肥胖之间的因果关系，从而为肥胖的临床干预提供新的理论依据和治疗方向。

2025-07-15
致命罕见脑病迎解决之道！全球首创治疗方法登上《科学》杂志
　　大脑作为人类思维、运动的指挥中心，其复杂性令人惊叹，而小胶质细胞则是大脑的守护者，维持神经元健康，清理废物、修复损伤。然而，当小胶质细胞出现问题，可能引发一种罕见的致命脑白质疾病——成人起病脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞(ALSP)。此前，医学界对这一疾病几乎束手无策，患者平均确诊后的生存期仅有3至6年。但一项发表在《科学》杂志上的研究，为这种“无药可治”的罕见病带来了希望。　　ALSP：由CSF1R基因突变导致的小胶质细胞功能紊乱　　ALSP是一种由CSF1R基因突变引发的神经系统疾病，部分病例也与AARS2基因突变相关。这种疾病多发于40岁左右的人群，患者通常会经历语言、运动能力和记忆力的快速衰退。　　疾病核心问题：小胶质细胞的数量与功能严重受损　　细胞数量减少：小胶质细胞数量大幅下降(约70%)，且剩余细胞功能失调。　　释放毒素分子：损害周围神经细胞，加速脑白质病变。　　中心特征：脑白质损伤、髓鞘破坏，最终导致认知和运动障碍。　　由于ALSP极其罕见，以往没有准确的动物模型来研究其病理机制，这限制了科学家们寻找解决方案的进程。　　研究突破：创造性动物模型与全新治疗策略　　1. 复现人类病理特征的新型小鼠模型　　研究团队分析全球ALSP患者的基因突变数据，针对最常见的两个突变位点(I794T和E633K)，成功培育出患病小鼠。这些小鼠复现了ALSP的关键病理特征，包括：　　小胶质细胞显著减少;　　脑白质损伤与运动功能退化;　　认知衰退。　　这一动物模型为科学家研究疾病机制和验证疗法提供了绝佳工具。　　2. Mr BMT技术：骨髓移植实现小胶质细胞替换　　早前，复旦大学彭勃团队提出的“小胶质细胞替换策略”(Mr BMT)在小鼠实验中取得了突破性成果。本次研究通过Mr BMT技术在小鼠模型中测试发现：　　替换效率超90%：药物清除病变小胶质细胞后，健康供体骨髓细胞分化为小胶质细胞，完成替换。　　显著恢复功能：治疗后，小鼠运动能力恢复，认知障碍显著改善，脑白质病变逆转。　　机制探索：CSF1R突变竟“助力”替换效率　　由于CSF1R基因突变导致患者小胶质细胞竞争力削弱，研究发现：　　无需额外干预：健康骨髓移植实现的替代效应显著，能自然完成小胶质细胞的修复。　　转换难度更低：这一发现降低了临床转化难度，使得Mr BMT技术直接成为一种可行的治疗选择。　　除了骨髓移植技术，该研究团队还提出了基于外周血细胞移植的Mr PB技术和直接局部移植的Mr MT技术，为治疗策略提供更多选择。　　ALSP临床应用初试捷报：首批患者治疗显著有效　　基于动物模型的积极结果，研究团队招募了8名ALSP患者，通过Mr BMT策略接受了健康供体的骨髓移植，并持续随访两年。临床研究显示：　　小胶质细胞代谢活性恢复：移植后，小胶质细胞功能显著增强。　　疾病进展停止：脑萎缩停止，语言、运动及认知功能趋于稳定。　　部分功能恢复：部分指标甚至出现轻微改善。　　总体来看，接受骨髓移植的患者在两年内病情未进一步恶化，表明这一策略为治疗提供了有效方案。　　未来展望：优化疗法与更多神经系统疾病应用　　1. 提高替换效率与长期稳定性　　研究团队正在进一步优化Mr BMT技术，希望提高小胶质细胞替换的效率，并确保疗效在长期内稳定。　　2. 扩展治疗范围　　除了ALSP，这一技术还可能用于其他神经系统疾病的治疗，包括：　　髓鞘相关性疾病：如某些遗传性髓鞘病。　　炎症相关脑病：如慢性炎症性脱髓鞘疾病。　　结语：为罕见病患者带来新希望　　这项登上《科学》杂志的研究为“无药可治”的致命罕见脑病ALSP提供了全新突破。通过骨髓移植替换病变小胶质细胞，研究团队为患者延缓病情进展、改善质量带来了新希望。随着技术的优化与更多领域的探索，这一方法不仅可能解决ALSP的治疗困境，还将助力其他神经系统疾病的治疗，为更多患者带来可及的医疗选择。

2025-07-14