当有害细菌如大肠杆菌经食物进入人体消化系统时，肠道细胞通常会迅速反应：受感染的细胞会“牺牲自己”，主动被挤出肠道内壁，以防止感染扩散。然而，基因泰克(Genentech)与俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的联合研究发现，一种能引发血性腹泻的高危大肠杆菌菌株竟能阻断这一防御过程，让细菌在人体内“潜伏繁殖”。　　该研究成果近日发表在权威期刊《自然(Nature)》上，为人类了解病原菌的感染策略揭开了新篇章。　　关键蛋白NleL：肠道防御的“拦路者”　　研究人员发现，这种大肠杆菌通过注入一种名为NleL的特殊蛋白，精准破坏了肠道细胞中的两种关键酶——ROCK1与ROCK2。　　这两种酶是肠道细胞完成“自我推出”过程所必需的，当它们被NleL分解后，受感染细胞无法及时脱离肠壁，只能继续滞留并成为细菌繁殖的“温床”。　　正如研究通讯作者、OHSU分子微生物学与免疫学副教授Isabella Rauch博士所指出：“这种致病菌采用了与以往完全不同的策略。它不是躲藏，而是直接阻断细胞的逃生通道，让感染更易扩散。”　　肠道内壁：主动防御的“智慧屏障”　　Rauch博士长期研究人体屏障组织(如肠道上皮)与微生物的互动。她强调：“肠道内壁并非被动的防线，而是能够主动识别威胁并迅速反应的活性组织。”　　在正常情况下，肠道细胞能在免疫系统全面介入之前，就识别感染并启动自我清除机制。但这项研究显示，某些致病菌能利用分子机制切断这一早期防御信号，大大提高其感染效率。　　多方科研协作揭示感染机制　　该研究由Genentech的生物化学专家与Rauch实验室密切合作完成。Genentech团队解析了NleL蛋白的生化功能，而OHSU研究人员则在肠道组织模型中验证了这一机制。　　实验表明，当大肠杆菌携带NleL蛋白时，其在肠道细胞中的感染能力显著增强。Rauch指出：“这种蛋白延缓了受感染细胞被排出的速度，为细菌繁殖赢得了宝贵时间。”　　为“非抗生素疗法”铺平道路　　这一发现为开发新型抗感染策略提供了方向。与传统抗生素不同，研究者希望通过抑制细菌致病机制而非直接杀死细菌的方式进行治疗。　　Rauch表示：“理解细菌如何突破身体防线，将帮助我们设计出抗毒力疗法(anti-virulence therapy)。这种疗法不会促进耐药性产生，这一点对抗生素危机而言尤为关键。”　　全球健康与疾病研究的双重意义　　该类型的大肠杆菌感染对婴幼儿尤其危险，他们更容易因腹泻造成严重脱水。随着气候变化和食品安全体系削弱，专家警告这种感染可能在全球范围内更为普遍。　　此外，这项研究的意义不仅限于传染病领域。Rauch指出，肠道细胞的“过度脱落”也与炎症性肠病(IBD)和胃肠道癌症等疾病密切相关。了解细胞挤出机制的双重作用，有助于科学家同时探索肠道保护与病理机制的平衡。　　结语：揭示“隐形攻防战”的科学突破　　这项发表于《自然》的研究，不仅揭开了致病性大肠杆菌如何躲避人体防御的秘密，也为未来非抗生素疗法的研发提供了重要思路。随着全球公共卫生风险的上升，这类研究为防控食源性疾病与肠道炎症性疾病提供了新的科学支撑。

　　结直肠癌是全球范围内50岁以上人群中高发的恶性肿瘤之一，目前位列世界第三大常见癌症。虽然研究已证实该疾病通常由小病变或息肉逐步演变而来，但其确切发病机制仍未完全明确。临床上，主要治疗方式包括手术、化疗、放疗以及靶向生物治疗。然而，这些手段的疗效仍有限，尤其是在耐药性问题上。　　近日，巴塞罗那大学的一项前沿研究为结直肠癌治疗带来了新的希望。研究团队发现，将帕博西尼(palbociclib)与泰拉格司他(telaglenastat)联合使用，有望在临床上显著提升疗效，为难治型结直肠癌提供全新治疗思路。　　研究揭示癌细胞耐药的关键代谢机制　　这项成果发表于国际知名期刊《Oncogene》，由巴塞罗那大学生物化学与分子生物医学系的Marta Cascante教授与Timothy M. Thomson博士共同领导。研究首次揭示了导致结直肠癌细胞对帕博西尼产生耐药的关键代谢机制，为联合疗法提供了科学依据。　　论文第一作者为Míriam Tarrado-Castellarnau与Carles Foguet，研究还得到了巴塞罗那大学生物医学研究所、肝脏与消化系统疾病网络生物医学研究中心(CIBEREHD)及弗朗西斯·克里克研究所的多方协作支持。　　帕博西尼：抑制癌细胞分裂的重要药物　　帕博西尼是一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，目前主要用于治疗雌激素受体阳性、HER2阴性型晚期乳腺癌。　　该药通过阻断CDK4与CDK6的活性，抑制癌细胞的分裂和生长。近年来，随着研究的深入，帕博西尼的适应症逐步扩展至其他癌种，包括结直肠癌。然而，癌细胞在持续用药后会出现代谢适应，导致药物疗效下降甚至耐药性产生。　　联合泰拉格司他抑制癌细胞“能量逃逸”　　研究发现，在帕博西尼治疗下，部分存活的结直肠癌细胞会启动代谢重编程过程，增强线粒体活性与谷氨酰胺代谢，从而维持能量供应并继续生长。　　泰拉格司他正是一种针对这一代谢通路的药物，它能够选择性抑制谷氨酰胺酶(GLS)的活性，从源头阻断癌细胞利用谷氨酰胺生成能量的能力。　　研究团队通过联合使用帕博西尼与泰拉格司他，成功阻止了癌细胞的代谢适应过程，使药物组合在抑制肿瘤增殖方面表现出强烈的协同效应。　　实验结果与临床潜力　　无论在体外细胞模型还是动物实验中，该组合疗法均显著减少了结直肠癌细胞的生长与存活率，并有效避免了帕博西尼单药治疗产生的耐药现象。　　研究人员指出，这种“代谢双靶向”策略为未来结直肠癌治疗提供了新的方向，也为临床试验提供了有力的理论基础。　　专家观点与未来展望　　Marta Cascante教授表示：“癌细胞对CDK抑制剂的耐药性部分源于代谢通路的重新激活，而我们的研究证明，通过靶向代谢与细胞周期的双重调控，可有效延缓或避免耐药的产生。”　　研究团队认为，帕博西尼与泰拉格司他联合方案有望成为结直肠癌患者新的个性化治疗选择，为目前缺乏突破性疗法的领域注入新动力。　　结语　　该研究为结直肠癌的药物研发提供了创新思路，展示了多靶点联合治疗在抗癌领域的潜力。未来，若临床验证顺利，这一药物组合或将成为改善结直肠癌治疗效果的重要里程碑，为全球患者带来新的生存希望。

　　在全球范围内，约有六分之一的夫妻正经历生育困难。尤其是由于年龄增长、癌症治疗或卵巢早衰引起的卵子质量下降问题，成为当代女性生育的一大障碍。随着社会发展，越来越多女性选择晚育，而卵巢功能的自然衰退却让这一选择充满挑战。　　虽然试管婴儿(IVF)技术已帮助无数家庭实现“生命奇迹”，但对于缺乏健康卵子的女性而言，想拥有与自己基因相关的孩子仍是一道难以跨越的屏障。　　“体外配子发生”技术崛起：重编程皮肤细胞的新希望　　近年来，生殖医学迎来了一个革命性的研究方向——体外配子发生(IVG)。该技术的设想令人惊叹：如果可以从皮肤细胞中重塑出功能性的卵子，那么许多因疾病或年龄原因失去生育能力的女性，都有望孕育出拥有自己遗传信息的孩子。　　近日，《Nature Communications》刊登了一项来自俄勒冈健康与科学大学团队的突破性研究。论文题为《Induction of experimental cell division to generate cells with reduced chromosome ploidy》，展示了一项被称为“有丝减数分裂(mitomeiosis)”的全新细胞分裂方式。研究负责人Shoukhrat Mitalipov教授表示：“我们创造了一种全新的细胞分裂形式，补充了自然界的有丝分裂与减数分裂，这为人类生殖研究开启了全新篇章。”　　细胞核移植与“减半奇迹”：卵细胞质的关键作用　　研究人员首先将人类皮肤细胞的细胞核移植到去除细胞核的卵细胞中。在卵细胞质的“引导”下，外来细胞核自发丢弃了一半染色体，从双倍体(46条染色体)变为单倍体(23条染色体)，仿佛重新经历了一次自然的卵子成熟过程。　　然而，最初的实验中，这些“人工卵子”在受精后无法继续发育。科学家们通过加入特定的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂进行人工激活，使其顺利完成染色体分离，成功形成了具备发育潜能的胚胎原核。　　最终，研究共生成了82个功能性卵子，其中一部分在体外受精后发育至第六天的囊胚阶段——这一阶段是试管婴儿技术中进行胚胎移植的关键节点。虽然约91%的胚胎停滞在早期阶段，但仍有9%顺利达到囊胚期，证明了该技术的潜在可行性。　　“有丝减数分裂”：第三种细胞分裂方式的诞生　　这项被称为“有丝减数分裂”的技术，本质上融合了克隆和减数分裂的机制。与克隆羊“多莉”的单亲复制不同，这一方法通过让皮肤细胞核在卵细胞环境下完成染色体“减半”，再与精子结合，从而形成拥有双亲遗传信息的胚胎。换言之，这项技术不仅能“制造”卵子，还能确保后代具有正常的遗传多样性。　　研究团队形容这一过程是一场“精密的细胞舞蹈”——科学家引导细胞进行前所未有的分裂模式，为重建生殖细胞提供了全新的途径。　　距离临床仍有十年：挑战与前景并存　　尽管成果令人振奋，研究人员强调，这项技术目前仍处于概念验证阶段，距离临床应用至少还有十年之久。主要难点包括：　　染色体异常率偏高：非整倍体仍是阻碍胚胎正常发育的主要问题;　　发育效率有限：仅少数受精卵能顺利发育至囊胚期;　　安全与伦理挑战：需验证长期遗传稳定性与跨伦理边界的可接受性。　　Mitalipov教授指出，即便在人类自然受孕中，能发育至囊胚期的胚胎比例也仅约三分之一，染色体异常更常见于高龄女性卵子中。因此，这项技术虽然仍处早期，但其科学意义远超当前的实验成果。　　从“科学幻想”到“可触未来”　　下一步，研究团队将聚焦如何精准控制染色体配对与分离，以提升卵子形成的质量与效率。同时，他们也在优化药物分子结构，并对长期安全性展开验证。　　从体外受精(IVF)的发明，到基因编辑和干细胞重编程的突破，人类在辅助生殖领域的每一次跨越，都让生命科学迈向新的高度。如今，用皮肤细胞生成卵子的研究虽然仍在实验室阶段，却让“不孕”不再意味着终结，也让延续血脉的希望重新燃起。　　正如研究团队所说：“这只是一个起点，但它让我们看到了生命创造的另一种可能。”

　　2025年10月23日，宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司(01541.HK)宣布，其自主研发的 VEGF×PD-L1双特异性抗体珀维拉芙普α(palverafusp alfa，IMM2510)联合替达派西普(timdarpacept，IMM01) 的 Ib/II期临床研究 已顺利完成首例患者给药。这标志着宜明昂科在肿瘤免疫治疗领域迈出了关键一步，为 晚期实体瘤患者 带来全新的治疗希望。　　IMM01：国内首个进入临床的SIRPα-Fc融合蛋白　　替达派西普(IMM01)是中国首个进入临床阶段的 SIRPα-Fc融合蛋白，被广泛用于探索与其他抗肿瘤药物联合治疗的潜力。此前在 R/R cHL、MDS及CMML等多种恶性肿瘤 的临床试验中，IMM01展现出良好的 安全性与初步疗效。其在2023年ASH、2024年ASCO及2024年ESMO会议上公布的临床数据进一步证实了其在联合用药中的 协同增效作用。　　IMM2510：多机制协同的双特异性抗体　　IMM2510基于宜明昂科自主的 “mAb-Trap”技术平台 研发，是一款靶向 VEGF与PD-L1 的双特异性抗体。其通过 阻断PD-1通路激活T细胞、通过ADCC机制激活NK细胞，并 抑制VEGF信号以改善肿瘤微环境，实现多重抗肿瘤机制的协同作用。　　动物模型研究显示，IMM2510与IMM01联合应用时，可显著增强抗肿瘤活性，表现出优于单药的协同疗效，为未来临床拓展奠定了坚实基础。　　临床研究设计：探索安全性与疗效新边界　　此次Ib/II期临床研究将系统评估IMM2510联合IMM01在晚期实体瘤患者中的 安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤活性。　　研究计划招募 104名受试者，分为五个队列，涵盖多种高发实体瘤类型，包括：　　头颈部鳞状细胞癌　　胆道恶性肿瘤　　进展期或转移性结直肠癌　　及其他实体瘤患者　　创新组合，瞄准肿瘤免疫治疗新高地　　宜明昂科此次双抗与融合蛋白联合策略，充分利用两种免疫机制的互补优势，不仅能激活机体免疫系统清除肿瘤细胞，还能改善免疫抑制的肿瘤微环境，从而实现更持久、更全面的抗肿瘤效果。　　随着临床研究的推进，这一创新组合疗法有望成为 实体瘤免疫治疗的重要突破口，为晚期患者带来新的治疗希望，也进一步巩固了宜明昂科在全球创新免疫药物研发领域的领先地位。

　　乙酰辅酶A(acetyl-CoA)是肿瘤细胞代谢中的核心分子，其水平升高被视为促进癌症转移的重要特征之一。为了维持高浓度的乙酰辅酶A，癌细胞通常会增强乙酸的摄取与利用，从而驱动肿瘤的生长与扩散。然而，乙酸在肿瘤微环境中的真正来源长期未明。　　2025年10月20日，中国科学院上海营养与健康研究所鲁明团队携手复旦大学附属华山医院钦伦秀、朱文伟团队在《Nature Metabolism》上发表了题为《Tumor-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis》的研究论文。研究首次揭示了肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages，TAM)是乙酸的重要“供应者”，通过推动肝癌细胞乙酰辅酶A的生成，加速肝细胞癌(HCC)转移。　　“乳酸-脂质过氧化-乙酸”通路：TAM与HCC的代谢共生链　　该研究发现，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)与肝癌细胞之间存在一种代谢共生关系。　　在肝癌的微环境中，HCC细胞会分泌大量乳酸，这些乳酸可刺激TAM活化其内部的脂质过氧化-ALDH2通路。这一过程促使TAM生成并分泌乙酸，而HCC细胞则“回收”这些乙酸，用于合成乙酰辅酶A，进而增强迁移和转移能力。　　研究团队进一步证实，当通过抑制TAM中的ALDH2或阻断脂质过氧化过程时，HCC细胞的迁移能力显著下降。这一发现揭示了乙酸供应链的关键节点，也为肿瘤转移的代谢机制提供了新解释。　　动物实验验证：阻断TAM乙酸来源可抑制肝癌转移　　在小鼠原位肝癌模型中，研究人员敲除了TAM中的ALDH2基因，结果显示：HCC细胞的乙酸水平明显降低，肺部转移显著减少。这一实验结果从体内层面证实，TAM是乙酸供应的重要“代谢来源”，其分泌的乙酸直接助推了肝癌细胞的侵袭与转移。　　从代谢竞争到代谢合作：肿瘤微环境研究的新方向　　传统观点认为，肿瘤细胞与免疫细胞在微环境中是竞争关系，争夺营养与氧气。然而，本研究提出了新的代谢互助模型——肝癌细胞通过乳酸“指挥”TAM代谢重编程，让后者成为乙酸供体。　　这一“乳酸—脂质过氧化—乙酸”新通路不仅揭示了代谢层面的信号互作，也为抗肿瘤治疗提供了全新的干预靶点。　　结语：锁定TAM乙酸代谢，或成抑制肝癌转移新策略　　本研究首次明确了肿瘤相关巨噬细胞(TAM)作为乙酸储库的关键角色，系统揭示了HCC转移背后的代谢协作机制。　　通过靶向TAM中的ALDH2通路或脂质过氧化环节，有望削弱乙酸供应，从而降低乙酰辅酶A水平，抑制肿瘤转移。　　这一成果不仅深化了人们对肝癌代谢微环境的理解，也为开发新型代谢干预疗法提供了科学依据，为未来肝癌转移防控开辟了新的研究方向。

　　全球每年约有近千万例癌症死亡病例。作为免疫治疗领域的明星技术，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中屡创奇迹，但在实体瘤面前却屡屡受挫。　　原因在于，实体瘤不仅能通过复杂的肿瘤微环境消耗并“疲惫化”T细胞，还让多重基因改造的T细胞因毒性累积而早早“阵亡”。尽管科学家尝试通过CRISPR等技术增强T细胞活性，但传统的DNA剪切方式容易造成染色体异常和细胞死亡，疗效受限。　　Nature Biotechnology发表突破成果：T细胞“可编程化”实现安全重塑　　近日，发表于《Nature Biotechnology》的一项最新研究为CAR-T疗法的进化带来了全新方向。　　来自格拉斯通研究所与加州大学旧金山分校(UCSF)的科研团队开发出一种创新的表观遗传编程平台，能够像编写软件代码一样，安全、可控地调节T细胞基因，让其具备“免疫记忆”，战斗力更持久、更强大。　　CRISPRoff/CRISPRon平台：像“调光开关”一样精准控制基因　　这项名为CRISPRoff与CRISPRon的全RNA平台打破了传统基因编辑的“剪切模式”。　　不同于CRISPR系统通过断裂DNA双链实现编辑，这套工具通过在基因启动子上添加或去除甲基化标签，实现对基因“开”或“关”的精准调控，而不破坏原始DNA结构。　　研究者比喻道：“传统基因编辑是修改说明书，而我们的技术是在为细胞写‘执行脚本’。”　　更令人惊喜的是，T细胞在完成短期编程后，依然能够长期记忆这些指令，即使经历数十次分裂或多次激活，基因表达状态依然保持稳定。　　双重强化设计：遗传+表观遗传协同激活T细胞战力　　研究团队将遗传工程与表观遗传调控相结合，打造出“双强化版CAR-T”：　　使用CRISPR Cas12a精准插入针对肿瘤的CAR受体;　　通过CRISPRoff沉默T细胞活化抑制因子RASA2基因(被称为T细胞的“分子刹车”)。　　结果显示，这种双重强化的CAR-T在面对肿瘤时依旧保持强劲战斗力，而普通CAR-T在相同环境下已出现明显耗竭。在白血病小鼠模型中，改造后的CAR-T细胞显著提高了抑瘤效率与生存率。　　技术优势：安全、高效、易于临床转化　　研究人员指出，表观遗传编程的最大亮点在于无需DNA断裂，因此细胞存活率更高、稳定性更好。同时，该技术可以无缝对接现有CAR-T生产体系，只需将实验试剂替换为临床级版本即可进入人体试验阶段。　　论文第一作者 Laine Goudy 表示：　　“我们不仅为T细胞装上‘靶向导航系统’，还彻底重编程其功能逻辑。这一方法为细胞疗法带来了系统级的升级潜力。”　　多领域潜能：从癌症到自身免疫病的“通用编程语言”　　除了在癌症治疗中的巨大潜力外，这项技术还可拓展至自身免疫疾病、器官移植排斥反应等领域。未来，研究者可针对不同疾病编写“细胞功能脚本”，打造个性化的活细胞药物。　　结语：让免疫细胞拥有“永久战斗意志”　　这项研究标志着CAR-T疗法正从“基因改造时代”迈向“可编程智能时代”。　　通过表观遗传控制，科学家让免疫细胞学会“记住如何战斗”，并在面对复杂的实体瘤环境时不再轻易退缩。　　对于无数等待突破的癌症患者而言，这项技术的出现，或许意味着免疫治疗从“修复”走向“重构”的时代已经到来。

　　近日，一项基于中国慢性病前瞻性研究项目(China Kadoorie Biobank，CKB)的重磅研究揭示了一个引人关注的现象——父母的子女数量可能与其发病率及死亡率密切相关。　　这项覆盖约 50 万名中国成年人、长达 12 年随访 的研究，是目前关于“子女数量与健康风险”最系统的分析之一。研究者通过性别分层的全表型组关联分析(PheWAS)，评估了无子女、有子女及多子女个体之间的疾病与死亡风险差异。　　研究设计与数据来源：全国性长期随访　　本研究共纳入 512,723 名受试者(30～79 岁)，其中男性 210,129 例，女性 302,284 例。在随访期间共记录 1,338,837 例新发疾病。研究团队采用 Cox 比例风险模型，计算性别特异性的调整后风险比(aHR)及 95% 置信区间。　　结果显示，子女数量与多个系统的疾病风险呈显著关联。无论是精神健康、代谢性疾病，还是部分癌症类型，子女数量的差异都可能对健康结果造成影响。　　主要发现：无子女者发病与死亡风险更高　　与仅有一个子女的群体相比，无子女男性在 36 种疾病中有 9 种的发病风险显著升高;无子女女性在 37 种疾病中有 5 种发病风险更高。　　进一步分析发现：　　每增加一个子女，男性的精神与行为障碍风险降低 7%(aHR=0.93，95%CI：0.87～0.98)。　　女性的精神与行为障碍风险下降 7%(aHR=0.93，95%CI：0.89～0.97)。　　乳腺癌风险下降 18%(aHR=0.82，95%CI：0.78～0.86)。　　不过，女性在生育子女较多时，患胆石症和胆囊炎的风险增加 4%(aHR=1.04，95%CI：1.02～1.07)，提示多次妊娠可能带来一定代谢负担。　　死亡率分析：子女越多，寿命可能越长?　　在 28 万余名随访对象中，共记录 44,533 例死亡。无论男女，无子女者的死亡风险均显著高于有子女者：　　男性：aHR=1.37(95%CI：1.28～1.47)　　女性：aHR=1.27(95%CI：1.15～1.41)　　此外，每增加一个子女，男性总体死亡率下降约 4%(aHR=0.96，95%CI：0.95～0.98)。对于女性而言，拥有 3～4 个子女时死亡风险最低，呈现非线性关系(P<0.0001)。　　潜在机制：心理、社会与生理多重因素叠加　　研究团队指出，生育可能通过多种途径影响健康：　　心理层面：有子女者的社会联系更紧密，孤独与抑郁风险较低。　　行为层面：父母通常更倾向于健康的生活方式以照顾家庭。　　生理层面：妊娠及哺乳可引发激素和免疫系统的长期调节，影响疾病易感性。　　不过，生育带来的负担如睡眠不足、压力升高，也可能对部分健康指标产生负面作用。　　研究局限：仍需更多验证与长期观察　　作者也强调，本研究存在若干局限性：　　子女数量数据来源于自填问卷，可能存在回忆偏倚。　　数据仅在基线时收集，未追踪随访期间的变化。　　未完全排除社会经济、文化及生理差异的影响。　　缺乏门诊病例数据，可能低估部分轻度疾病的患病率。　　无子女样本量较小，且未区分“不孕不育”与“主动选择不生育”的群体。　　因此，研究结果在推广至更广人群时仍需谨慎。　　结论：家庭结构或是健康的重要参考因素　　这项中国大型前瞻性研究首次系统揭示了子女数量与疾病发病率、死亡率的多维关联。总体来看，适度的生育数量与更低的精神疾病、癌症及死亡风险相关。　　研究团队呼吁，未来应进一步探索背后的社会、心理与生理机制，以便在公共健康政策中纳入“家庭因素”考量，为健康促进和疾病预防提供新的思路。

　　近日，《自然》(Nature)期刊刊登了一项来自澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心(Peter MacCallum Cancer Centre)的突破性研究。团队揭示了生育与哺乳如何通过激活乳腺组织内的免疫机制，长期降低乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)的发生风险。　　生育与乳腺癌风险：一个长期被关注的现象　　长期以来，流行病学研究发现，妊娠和哺乳期的女性患乳腺癌的风险显著降低。这与乳腺上皮细胞在妊娠及哺乳期的分化过程密切相关，可减少组织的恶性转化倾向。　　然而，研究者们发现其中还隐藏着更复杂的免疫学机制：生育主要降低ER阳性乳腺癌风险，而母乳喂养则更有针对性地降低了三阴性乳腺癌(TNBC)的风险——一种最具侵袭性、治疗手段有限的乳腺癌亚型。　　CD8+T细胞：哺乳后乳腺组织的“免疫卫士”　　研究团队通过对上千例乳腺癌患者样本的免疫特征分析发现，生育与哺乳过程能显著增强乳腺组织中CD8+T细胞的积累，并促进肿瘤组织内免疫细胞的浸润。这种免疫活化效应只有在经历完整哺乳周期、乳腺经历完整退化重塑后才会出现。　　在实验中，科学家比较了三组小鼠：经历完整哺乳期的、强制断奶的，以及从未怀孕的。结果显示，只有经历完整哺乳的小鼠乳腺中CD8+T细胞显著增多，并呈现出典型的组织驻留记忆(TRm)样特征。这类细胞能够在肿瘤微环境中长期存在并保持免疫活性，对抗肿瘤生长。　　免疫记忆特征：孕哺后乳腺的独特“印记”　　通过单细胞测序，研究团队在有生育史女性的乳腺组织中发现了一个特殊的免疫标志——PB-TRm特征(Parous Breast TRm signature)，其核心包括ITGAE、ITGA1、CXCR6等基因的上调。　　这些基因被认为是生育和哺乳引发的乳腺特异性免疫重塑标志，能够维持长期的免疫警戒状态，为乳腺组织提供持久的抗肿瘤保护。　　临床数据验证：生育与TNBC免疫反应增强密切相关　　在对1200余名乳腺癌患者的临床数据分析中，研究者发现，有生育史的TNBC患者肿瘤组织中免疫浸润程度更高，T细胞含量更丰富，且PB-TRm特征显著富集。　　此外，在TCGA与METABRIC两大乳腺癌数据库中，PB-TRm特征与肿瘤浸润性T细胞数量呈强正相关关系，并与更好的生存率密切相关。　　研究意义：从免疫角度重新理解哺乳的长期健康效益　　这项研究首次揭示了哺乳相关乳腺组织重塑与抗肿瘤免疫间的直接联系，说明哺乳不仅在短期内对母体有益，更可能为女性提供长期的免疫防护屏障。　　研究者指出，未来在乳腺癌防治和个体化治疗中，应将“生育史”纳入重要考量因素，尤其是在TNBC高危人群的筛查与干预中。　　总结：　　生育与哺乳不只是生命延续的过程，也可能是免疫系统自然“训练”的一部分。通过激活并保留CD8+T细胞的长期记忆效应，母乳喂养为乳腺组织提供了一种持久的防癌机制。这一发现不仅深化了对乳腺癌发生机制的理解，也为未来免疫疗法和预防策略提供了新的启发方向。

　　前列腺癌一直是男性健康的重要威胁，尤其当病情发展至去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段后，治疗难度显著上升。约有20%至30%的患者在接受雄激素剥夺治疗(ADT)后两年内会出现耐药，导致疾病进展，而传统化疗效果有限、耐药风险高。因此，研究者们正在寻找新的分子靶点与治疗思路。其中，组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)因在近七成CRPC患者中高表达，成为重点研究方向。　　靶向HDAC1：ZJH-1展现高选择性与强结合能力　　近期发表于《Chemico-Biological Interactions》的研究《The novel selective HDAC1 inhibitor ZJH-1 exhibits potent antitumor activity in castration-resistant prostate cancer, potentially involving HSP90AA1》报道了一种全新的HDAC1选择性抑制剂——ZJH-1。　　研究结果显示，ZJH-1对HDAC1具有极高专一性：在PC3前列腺癌细胞中，其能让HDAC1催化活性下降68%，而对HDAC2、HDAC3、HDAC8等同家族成员几乎无影响。分子对接分析表明，ZJH-1与HDAC1结合紧密(结合自由能为-9.5 kcal/mol)，主要依靠氢键和疏水作用稳定结合在其活性位点。此外，它不会改变HDAC1的蛋白表达量，仅抑制其功能活性，从而减少对正常细胞的不良影响。　　值得关注的是，ZJH-1能显著提高组蛋白H3在K9和K27位点的乙酰化水平，为抑制肿瘤细胞生长提供了表观遗传学基础。　　强效抑癌：低浓度即可显著抑制细胞增殖与生长　　在细胞实验中，ZJH-1对PC3细胞展现出极高的杀伤力，仅需65 nM即可达到半数抑制浓度(IC₅₀)。在患者来源异种移植类器官(PDXO)模型中，尽管模型更接近临床环境且耐药性更强，ZJH-1仍保持显著活性(IC₅₀=345 nM)，高浓度时甚至能破坏类器官结构，显示出强大的细胞毒效应。　　集落形成实验进一步证实了其抑癌潜力——仅80 nM的浓度即可抑制超过90%的肿瘤集落生成。与此同时，ZJH-1通过下调Cyclin D1，使癌细胞阻滞在G1期，阻断其增殖。　　多路径抗癌：诱导凋亡与抑制转移并行　　ZJH-1不仅能“阻生长”，还能“促凋亡”。研究发现，在20 nM剂量下，癌细胞凋亡率比对照组增加1.3倍，而80 nM剂量时提升至6.6倍。伴随这一过程，促凋亡蛋白Bax与Cleaved-caspase 3显著上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2下调，说明ZJH-1可有效启动癌细胞的内源性凋亡机制。　　在抑制转移方面，ZJH-1同样表现出色。针对高侵袭性的PC3M细胞，ZJH-1能在24小时内显著减缓迁移速度;Transwell实验中，40 nM剂量即可减少一半的侵袭细胞，80 nM时下降至对照组的1/8。分子机制显示，ZJH-1可抑制MMP-2、MMP-9活性，并通过上调E-钙粘蛋白、下调波形蛋白逆转EMT过程，从根源上削弱转移潜能。　　新机制揭示：ZJH-1调控HSP90AA1信号轴增强疗效　　研究者通过网络药理学与分子对接分析发现，HSP90AA1是ZJH-1的潜在关键作用靶点。该蛋白在前列腺癌中常见高表达，与肿瘤进展及耐药密切相关。实验验证显示，ZJH-1与HSP90AA1结合稳定(结合自由能-8.3 kcal/mol)，同时可上调其上游抑制因子DAB2IP，形成“DAB2IP↑—HSP90AA1↓”的调控轴，进一步抑制肿瘤生长。　　动物实验验证：高效低毒，安全性优异　　在PC3细胞异种移植小鼠模型中，每日腹腔注射ZJH-1(20 mg/kg)可使肿瘤体积减少约75%，肿瘤重量显著下降。更令人鼓舞的是，受试小鼠体重稳步上升，无明显毒副反应。组织切片显示，药物组肿瘤坏死范围更大、炎症细胞浸润更少。免疫组化结果也证实了DAB2IP上调和HSP90AA1下调的一致性。　　结语：ZJH-1有望成为CRPC治疗的新一代精准武器　　从分子机制到体内验证，ZJH-1展现出多层次、强靶向、低毒性的抗肿瘤潜力。它通过精准抑制HDAC1活性，调控组蛋白乙酰化与HSP90AA1信号通路，从增殖、凋亡、转移等多个环节全面阻断CRPC发展。　　未来，随着进一步的临床研究推进，ZJH-1有望成为去势抵抗性前列腺癌的新型靶向治疗药物，为难治性前列腺癌患者带来新的生存希望。

　　10月18日，诺和诺德(Novo Nordisk)宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准Rybelsus(口服司美格鲁肽)的新适应症，用于降低2型糖尿病高风险成人患者重大不良心血管事件(MACE)的发生风险。值得注意的是，这一获批适用于无论是否已有心血管疾病史的患者，使Rybelsus成为全球首个能够降低MACE风险的口服GLP-1受体激动剂。　　SOUL研究奠定批准基础：MACE风险降低14%　　此次批准基于关键性IIIb期SOUL研究结果。该研究旨在评估在标准治疗基础上，每日服用14 mg口服司美格鲁肽对2型糖尿病高危患者的心血管保护作用。　　研究的主要终点为首次发生MACE的时间，定义包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风三项复合指标。　　研究共纳入9650名受试者，其中司美格鲁肽组与安慰剂组各4825人。分析结果显示：　　司美格鲁肽组发生MACE的受试者为579例(12.0%)　　安慰剂组发生MACE的受试者为668例(13.8%)　　风险比(HR)=0.86;95% CI：0.77–0.96;p=0.006　　总体来看，口服司美格鲁肽在四年内将MACE风险相对降低14%，在三年时的绝对风险下降约2%，差异具有统计学显著性。　　安全性表现良好：总体不良事件率略低于安慰剂组　　SOUL研究中，Rybelsus的安全性结果与既往研究一致，未发现新的安全性信号。　　严重不良事件(SAE)发生率：　　司美格鲁肽组：47.9%　　安慰剂组：50.3%　　最常见严重不良事件为：　　心脏疾病(17.8% vs 19.8%)　　感染或寄生虫病(15.0% vs 16.5%)　　胃肠道不良反应略高(5.0% vs 4.4%)，但总体耐受性良好。　　诺和诺德方面表示，这一安全性数据进一步验证了Rybelsus作为长期治疗药物的稳定表现，为2型糖尿病合并心血管高风险人群提供了新的治疗选择。　　GLP-1疗法再拓疆土：从降糖到“护心”新纪元　　Rybelsus的这一突破性批准，使GLP-1受体激动剂正式从“控糖药物”拓展为心血管保护药物领域的新成员。以往GLP-1药物多为注射制剂，而Rybelsus凭借口服剂型的便利性和明确的心血管获益，为临床管理带来了更高的可及性与依从性。　　专家指出，这一进展不仅对糖尿病患者群体意义重大，也为有代谢综合征、肥胖或心血管高危因素的患者提供了潜在的早期干预途径。　　结语：糖尿病治疗迈向“多重获益”新时代　　Rybelsus的FDA新适应症批准，标志着糖尿病治疗策略正从单一降糖目标迈向“控糖+护心”的综合管理阶段。　　随着口服司美格鲁肽的临床应用扩大，未来医生可在更早期、更广泛的人群中使用这一创新药物，帮助高风险患者远离心血管并发症。　　Rybelsus不仅改变了GLP-1药物的给药方式，更开启了糖尿病治疗的全新篇章。