圣裘德团队发现线粒体依赖性细胞膜溶解新机制——揭示先天免疫与代谢紊乱的交汇点
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2025年11月28日,圣irumala-Devi Kanneganti 团队在《Cell》期刊发表重磅研究成果,论文题为 “Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis”。该研究首次揭示了由先天免疫激活与代谢失衡协同触发的全新细胞死亡机制,命名为 mitoxyperiosis / mitoxyperilysis,这是一种依赖线粒体但独立于传统caspase活化和已知程序性坏死途径的溶解性细胞死亡模式。

揭示一种独立于经典细胞死亡途径的新机制
研究发现,当细胞受到先天免疫信号刺激与代谢干扰的双重作用时,会触发一种不同于焦亡(pyroptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)、铁死亡(ferroptosis)及PANoptosis的新型死亡过程。
在这种机制中,BAX、BAK1和BID介导的氧化应激作用于线粒体,使其与质膜之间维持异常的长时间接触,导致局部氧化损伤,最终引发细胞膜溶解——这一过程被命名为 mitoxyperilysis。
mTORC2信号轴调控细胞膜完整性与能量稳态
该团队进一步发现,mTORC2通路在调节mitoxyperiosis过程中发挥关键作用。当mTOR信号被抑制后,细胞可重新恢复细胞骨架的动态平衡,使线粒体得以从质膜区域撤离,从而维持结构完整性、延缓死亡过程。
令人振奋的是,在小鼠肿瘤模型中,通过特定方式激活该通路,可在mTORC2依赖的条件下诱导肿瘤消退,为癌症免疫治疗提供了新的研究方向。
先天免疫与代谢破坏:驱动疾病发生的双引擎
研究指出,代谢稳态是细胞与生理系统健康的核心。一旦代谢通路受到干扰,如糖酵解异常或氧化磷酸化受阻,往往会激活先天免疫反应,诱导炎症小体活化及炎症性细胞死亡。
这类病理变化常见于感染性疾病、慢性炎症和肿瘤环境中,其共同特征是线粒体功能障碍和强烈氧化应激。而这些过程最终可能导致细胞膜破裂和炎症扩散。
IIAMD模型再现免疫-代谢协同的病理过程
为了探索两者的交互机制,研究团队建立了一个模拟先天免疫激活与代谢破坏(IIAMD)的实验模型,重现了感染、炎症及肿瘤微环境中的典型代谢应激状态。
结果显示,该模型中诱导的细胞死亡完全独立于半胱天冬酶通路,而是通过线粒体与质膜的异常接触与氧化损伤驱动。这为理解能量代谢与免疫信号如何共同决定细胞命运提供了关键线索。
潜在的疾病治疗新靶点
该研究不仅揭示了细胞死亡调控的新维度,也指出了潜在的干预策略。
在感染性疾病和癌症等存在代谢重编程的情况下,调控mTOR信号或mitoxyperiosis过程,有望阻断细胞膜破裂和炎症反应,从而达到治疗目的。
论文通讯作者 Kanneganti 博士表示:“这项发现为连接免疫应答、代谢调控与细胞死亡之间的机制缺口提供了答案,并为精准治疗提供了新的理论基础。”
结语
该研究的发表为理解免疫信号与能量代谢的交叉调控机制提供了新框架。
通过揭示mitoxyperiosis这一全新细胞死亡形式,科学家们为未来抗感染、抗炎症及抗肿瘤疗法开辟了全新的思路,也为代谢性疾病与免疫相关病理的综合干预提供了潜在突破口。
2025-12-08
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