麻省理工团队揭示慢性代谢应激诱发肝癌的新机制
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2025年12月22日，麻省理工学院(MIT)Alex K. Shalek 研究团队在《Cell》期刊在线发表了最新成果，题为《Hepatic adaptation to chronic metabolic stress primes tumorigenesis》。该研究通过跨物种的纵向单细胞多组学分析，揭示了肝细胞在慢性应激状态下的深层适应机制——持续的代谢压力会重塑肝细胞功能，使其逐渐丧失成熟特征，并进入一种“预癌性”状态，为肿瘤发生埋下隐患。
慢性代谢压力：肝细胞从修复走向失衡
在面对长期营养失衡或代谢过载时，肝细胞不仅要维持代谢、合成与解毒等功能，还需保证自身存活。然而，持续的高脂饮食或代谢压力会导致肝细胞出现脂肪变性和炎症反应，最终发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。
这一疾病可进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，而后者已成为全球癌症相关死亡的主要原因之一。
研究团队指出，在慢性应激早期，肝细胞试图通过激活代偿机制维持稳态，但这种“适应性反应”随着时间推移反而演变为功能紊乱，为未来的肿瘤化打下基础。
单细胞多组学揭示肝细胞“潜伏癌变程序”
研究人员利用饮食诱导的代谢超载小鼠模型，从早期脂肪变性到肿瘤形成全过程进行了单细胞多组学追踪。结果发现，肝细胞在慢性压力下逐渐丧失成熟代谢功能，并激活了早期发育基因和细胞增殖通路。
这些细胞虽然尚未转化为癌细胞，但已表现出明显的“肿瘤前状态”，具有增强的存活能力和再生潜力。
进一步通过人类MASH/HCC样本验证发现，类似的基因表达变化也存在于患者肝组织中。这意味着，慢性代谢应激可能通过非突变机制——即功能和转录层面的适应性失衡——推动癌变进程。
计算模型揭示关键调控因子
研究团队构建了一个整合计算框架，用于筛选影响肝细胞应激反应的关键调控因子。
通过体外及体内实验，他们确认了多个转录因子与代谢主调控因子在肝细胞功能再平衡中的核心作用。这些分子在慢性应激条件下被持续激活，既能提高肝细胞增殖率，又能干扰正常代谢网络，从而直接促进肿瘤发生。
空间转录组学揭示肝脏应激微环境
利用人类肝组织微阵列的空间转录组学技术，研究人员进一步发现，慢性应激下肝细胞会形成局部的多细胞应激“热点”，这些区域存在复杂的信号互作网络。
这种空间结构不仅影响肝细胞自身命运，也通过与免疫细胞、内皮细胞的互作，推动了炎症与癌变的局部扩散。
结语：慢性应激是肝癌发生的“前奏”
该研究首次系统性地揭示了非突变驱动的肝癌起始机制，指出慢性代谢应激可通过扰乱细胞功能平衡，诱导肝细胞进入癌前状态。
研究者强调，这一发现为理解MASH向HCC转变的分子机制提供了新思路，也为早期干预与靶向治疗提供了潜在方向。未来，基于应激反应调控的治疗策略，或将成为阻断肝癌发生的新突破口。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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