揭示癌细胞复发秘密：PRDM9基因成药物耐受细胞“护航者”

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922次浏览发布时间：2025-12-18 11:34:17

　　在癌症治疗中，尽管手术、放疗和化疗能够有效清除大部分肿瘤细胞，但总有少数癌细胞能够顽强存活，并在治疗后复发。这些“顽固癌细胞”并非传统意义上的“最小残留疾病”，而是通过一种名为“药物耐受持久细胞”(DTPs)的机制存活。这一现象是导致癌症复发和患者死亡的核心原因之一，尤其在胶质母细胞瘤(GBM)等恶性肿瘤中更为显著。

　　近日，悉尼大学的研究团队在《Nature Communications》上发表了一项具有突破性的研究，揭示了胶质母细胞瘤中的DTPs如何通过非遗传、可逆的机制，借助PRDM9基因的“帮助”实现耐药性。这项研究为癌症治疗提供了全新的思路，可能彻底改变癌症复发的治疗策略。

　　PRDM9基因：生殖基因与癌细胞的意外联姻

　　PRDM9基因在以前只被认为是生殖细胞中的“生育基因”，在精子和卵子的DNA重组过程中起到了至关重要的作用。然而，这项新研究却发现，胶质母细胞瘤中的DTPs细胞，竟然“征用”了PRDM9基因，通过改变其正常功能来帮助癌细胞逃脱化疗的“毒杀”作用。

　　研究团队发现，当化疗药物如微管靶向剂(例如紫杉醇)攻击肿瘤细胞时，这些DTPs会进入一种应激状态，从而诱导PRDM9基因的上调。PRDM9基因作为一种组蛋白H3K4甲基转移酶，能够特异性地在胆固醇合成相关基因的启动子区域加上H3K4me3激活标记，从而促使这些基因的转录加速。胆固醇合成的增强为DTPs提供了一层“隐形铠甲”，抵御化疗带来的氧化应激和脂质过氧化损伤，帮助它们生还并在治疗后迅速恢复增殖，导致肿瘤的复发。

　　破解DTPs生存机制：双管齐下的“破盾”策略

　　针对这一发现，研究团队设计了两种具有临床转化潜力的治疗策略：

　　靶向PRDM9基因：

　　研究表明，PRDM9基因在20%的肿瘤中表达上调，尤其在胶质母细胞瘤中表现最为显著，而在大多数正常组织中几乎没有表达。因此，PRDM9成为一个理想的高选择性靶点。通过使用PRDM9抑制剂(如MRK-740)，研究人员成功减少了DTPs的数量，并发现这种抑制剂单独使用时，对正常细胞的毒性较低，仅引起轻微的细胞周期停滞。

　　切断胆固醇供应：

　　胶质母细胞瘤的血脑屏障常常使得化疗药物难以进入脑部，而研究团队则基于微管靶向剂CMPD1，开发出了具有更高脑渗透性的药物WJA88。这一新型药物通过结构优化，显著提高了代谢稳定性，并能高效穿透血脑屏障。在WJA88与Liver X受体激动剂(LXR-623)联合使用时，能够进一步降低肿瘤细胞的胆固醇水平，从而提高治疗效果。

　　在小鼠模型中，这一“组合拳”策略表现出惊人的效果：肿瘤体积明显缩小，小鼠的生存期由28天延长至40.5天，且在治疗过程中未出现明显的副作用。

　　打破肿瘤复发的“死局”：PRDM9的潜力与未来应用

　　这项研究不仅为胶质母细胞瘤提供了全新的治疗思路，还揭示了PRDM9基因与癌症耐药复发之间的深刻关联。研究人员还计划将这一策略扩展到其他难治性癌症，如卵巢癌、肺癌等，以验证PRDM9基因是否也在这些肿瘤中发挥类似作用。

　　更为重要的是，这项研究可能推动癌症治疗的范式转变。过去的治疗主要集中在消灭肿瘤主体细胞，而如今，研究方向逐渐转向精准靶向那些负责肿瘤复发的DTPs细胞。未来，通过靶向PRDM9或其调控的胆固醇合成通路，我们或许能真正从根本上抑制肿瘤的复发，实现“长治久安”的癌症治疗目标。

　　这种新的治疗策略为胶质母细胞瘤患者带来了希望，也为其他肿瘤的治疗提供了创新方向。未来的癌症治疗，可能会更多地依赖于代谢干预与精准靶向相结合的联合疗法，创造更加个性化和高效的治疗方案。

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