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哈佛研究发现：乙肝病毒自身并不致癌，但可加强致癌物作用机制

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关键词： #健康资讯

　　乙肝病毒(HBV)因与肝癌的高度关联，一直被公众视为健康杀手。然而，尽管科学家们已证实长期感染HBV会显著增加肝癌风险，但HBV具体如何促进癌症的发生仍尚不明确。

　　近日，哈佛医学院麻省总医院Shadmehr Demehri和Jong Ho Park团队在《自然·通讯》(Nature Communications)期刊上发表了一项研究，他们利用小鼠模型发现：HBV本身并不会直接导致肝炎或肝癌，但会增强致癌物(如二乙基亚硝胺，DEN)的促炎和促癌作用。

　　研究还揭示了IL-33/T细胞轴在这一过程中扮演的重要角色，更令人振奋的是降脂药物匹伐他汀可能通过调控相关机制，为HBV感染者的肝癌预防提供一种潜在的治疗选择。这项发现为探索HBV与肝癌的关系以及寻找预防肝癌的新方法提供了重要科学依据。

　　HBV自身并不致癌，但会增强致癌物作用

　　HBV与肝炎及肝癌风险增加直接相关，但此前的机制解释分歧较大。一些研究认为，HBV通过整合到肝细胞基因组引发基因突变而致癌;但也有研究发现HBV基因组在肿瘤细胞中的整合率较低。此外，“HBV诱发肝炎促癌”的假说虽被广泛接受，但其炎症发生机制却一直成谜。

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　　本研究通过构建HBV感染小鼠模型，揭示了其致癌机制的新方向：

　　实验设计

　　研究团队将小鼠分为以下几组：

　　HBV+PBS组(单纯HBV感染)：HBV感染12个月后未发现肝癌发生;

　　HBV+DEN组(HBV感染+致癌物二乙基亚硝胺处理)：肝脏肿瘤负荷显著增加，生存期缩短;

　　Sham+DEN组(未感染HBV，仅接受DEN处理)：虽然发生了肝癌，但肿瘤负荷低于“HBV+DEN组”。

　　结果显示，HBV接触致癌物(如DEN)才能显著加速肝癌的发展，而HBV自身并不足以单独致癌。

　　机制探索

　　研究发现，单独的HBV感染未引发肝损伤(通过血清ALT水平和CD45+白细胞数量评估)，但HBV+DEN处理的小鼠表现出明显的肝炎及组织损伤，包括更高的炎症因子表达和肿瘤负荷。

　　通过全肝RNA测序，研究团队进一步发现，HBV+DEN处理小鼠中“肝炎相关基因”(如IL-33)显著上调，且与肝脏炎性分子HMGB1(损伤模式分子)共同作用激活了TLR4/TBK1/IRF3诱导的促炎通路，形成了促进肝炎和癌症的环境。

　　IL-33/T细胞轴是关键

　　研究进一步验证了IL-33在HBV+DEN模型中的核心作用：

　　IL-33表达显著升高：IL-33显著激活了调节性T细胞(Treg)，Treg进一步促使TGF-β和IL-10的分泌，形成偏向促瘤的微环境;

　　基因敲除验证：干预IL-33信号途径后，HBV+DEN小鼠的肿瘤负荷显著降低。

　　以上结果表明，HBV与环境致癌物的协同作用通过IL-33/T细胞通路，推动了肝癌的发生与进展。

　　匹伐他汀可抑制促癌通路

　　匹伐他汀作为一种降脂药物，此前已被发现与肝癌风险降低存在相关性。在本研究中，匹伐他汀通过阻断甲羟戊酸途径(影响IL-33的表达)表现出显著的抗促炎、抗促癌效果。

　　在HBV+DEN处理小鼠中，匹伐他汀治疗显著降低了肝脏肿瘤负荷，为HBV感染相关肝癌的预防提供了新的思路。

　　人体数据验证

　　为了进一步证实上述机制在人类中的可能性，研究团队利用一项包含超过2亿多名患者的欧洲TriNetX数据库进行了分析，结果发现：

　　HBV感染者血清IL-33升高，与HBV病毒负荷呈正相关;

　　匹伐他汀显著降低肝炎和相关肝癌风险：与使用其他类型降脂药(如依折麦布)的患者相比，匹伐他汀使用者的肝癌风险减少了42.3%。

　　已有研究与本研究的联系

　　此前多项流行病学研究表明，他汀类药物使用与肝癌风险降低相关：

　　2023年德国研究：分析欧美180万人数据表明，他汀使用者肝癌发生率降低了74%;

　　2024年韩国与哈佛联合研究：随访16501名慢性肝病患者数据发现，他汀使用者肝癌风险降低了33%。

　　本研究不仅从分子机制层面揭示了他汀药物的作用，还进一步验证了IL-33通路在HBV相关肝癌发展中的作用，提供了新的治疗靶点。

　　研究意义与展望：HBV携带者预防肝癌的新思路

　　这项研究刷新了人们对HBV致癌机制的认知：HBV本身不会直接致肝癌，而是通过增强环境致癌物(如DEN)的作用促进炎症和肿瘤形成。

　　这一发现可以帮助我们更加精准地进行肝癌的早期干预：

　　防控环境致癌物暴露：减少接触如二乙基亚硝胺等潜在致癌物;

　　探索以IL-33为靶点的治疗策略：阻断促炎因子可能为HBV感染者提供新的保护;

　　合理使用他汀类药物：通过调控慢性炎症途径，降低肿瘤发生风险。

　　总而言之，哈佛团队的研究为人类理解HBV与肝癌关系提供了重要启示，也为HBV感染者的健康管理和肝癌预防开辟了新路径。

健康资讯
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2025-07-08

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2025-07-08

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