减肥与脂肪组织:揭示逆转肥胖相关疾病的潜在机制

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肥胖不仅是全球性的健康问题,还与多种代谢和心血管疾病密切相关。而长期以来,减重干预被证明能够显著改善健康,逆转肥胖相关疾病,但人类对减重前后脂肪组织的变化仍了解有限。脂肪组织本身较为复杂,除了脂肪细胞,还包含免疫细胞、血管系统和基质细胞,这些细胞的混合分布使脂肪组织缺乏高度组织性。此外,脂肪细胞体积较大,阻碍了对邻近细胞的观察,长期以来难以获得高分辨率的单细胞转录组数据。
近期,伦敦帝国理工学院科研团队在《自然》发表了一项突破性研究,首次利用单核空间转录组学进行分析,覆盖来自70名受试者的17万多个细胞,建立了减重手术后人类脂肪组织的动态图谱,为揭示减重改善代谢疾病的具体机制提供了重要科学依据。
肥胖促进细胞衰老,而减重可显著逆转这一过程
研究通过分析来自25名接受减重手术患者与24名健康受试者的腹部皮下脂肪组织,重点关注中心性肥胖的代谢影响。结果显示,肥胖不仅导致免疫细胞浸润显著增加(巨噬细胞比例从14%增至31%),同时,成熟脂肪细胞数量减少,提示脂肪细胞死亡增多或新生脂肪细胞不足。
减重逆转细胞衰老标志
减重后,细胞衰老相关的基因调控变化得到广泛逆转。细胞周期停滞基因表达显著降低,衰老标志物p21表达细胞数量明显减少,衰老相关转录因子被“关闭”,衰老相关分泌表型也受到抑制。
这一过程显示减重不仅通过代谢通路改善健康,还表现出显著的抗衰老效应。
减重对脂肪组织免疫及代谢功能的影响
1. 免疫细胞浸润减少,巨噬细胞表型发生转变
肥胖脂肪组织中促炎巨噬细胞比例显著增加,这些细胞与组织的代谢功能障碍密切相关。而减重手术后,髓系细胞总体比例降低至18%,促炎巨噬细胞亚群向温和表型转变,同时炎症因子的表达水平显著降低。
2. 脂肪细胞的代谢通路显著恢复
减重后成熟脂肪细胞显示出代谢和表型的显著改善:
脂质代谢活性增强:脂肪细胞的脂质合成与分解通路得以激活,有助于缓解脂毒性。
胰岛素敏感性改善:脂肪细胞的应激和纤维化情况明显减少,进一步优化细胞功能。
空间转录组学揭示应激生态位的核心作用
通过空间转录组学分析,研究发现组织中的应激细胞具有特殊的分布特征,与免疫细胞和动脉内皮细胞关系密切。脂肪组织中形成了“应激生态位”,在肥胖时富含应激脂肪细胞、前体细胞及多种免疫细胞。
促进代谢重塑的关键区域
应激生态位内富集了促炎和应激信号,这些信号在代谢疾病调控中发挥了重要作用。
减重后这些生态位得到显著改变,表型恢复有助于优化组织结构,促进健康。
深层机制:Sirt1/Nrf2/HO-1通路的激活与调控
研究进一步揭示减重通过激活脂肪组织中的Sirt1/Nrf2/HO-1信号通路实现抗炎、抗氧化和抗衰老作用:
Sirt1激活:减重促进Sirt1表达,增强其调控能力。
Nrf2去乙酰化:通过Sirt1促进Nrf2活性并进入细胞核,启动抗氧化基因的转录调控。
HO-1表达增强:协同抑制炎症、氧化应激及脂肪细胞的凋亡过程。
敲除或减弱该通路的任一组分都会严重削弱减重的健康改善作用,这进一步验证了这一通路在脂肪组织重塑中的核心地位。
减重的临床应用前景与未来研究方向
1. 患者健康管理
研究提示,减重不仅直接改善患者代谢指标,还通过逆转脂肪组织衰老及炎症缓解多器官损伤。减重手术的精准性与预后安全性亟需进一步优化。
2. 代谢病的干预策略
空间转录组学数据为设计新型干预方法提供了基础,通过靶向脂肪组织的炎症和衰老调控,开发非手术性质的代谢疾病治疗方案。
3. 与体重反弹风险相关的进一步研究
尽管减重显著改善肥胖引发的功能障碍,但部分促炎状态和转录重编程仍可能残留,为代谢紊乱和体重反弹埋下隐患。如何确保减重效果的持久性成为重要研究方向。
结语:减重逆转脂肪组织病理,提升代谢健康潜力
《自然》杂志的这一研究通过单核空间转录组图谱全面揭示了减重对人类脂肪组织的动态影响。减重不仅直接抑制脂肪组织衰老及炎症,还通过多靶点机制恢复脂肪细胞代谢功能,推动整体代谢健康的改善。这一突破为精准医疗提供了新的方向,同时为肥胖相关的代谢疾病治疗开辟了更广阔的前景。
2025-07-12
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