铁死亡：一种独特的细胞命运途径

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1085次浏览发布时间：2025-11-10 10:39:05

　　铁死亡(Ferroptosis)是一种依赖铁离子的新型程序性细胞死亡方式，由哥伦比亚大学Brent Stockwell团队于2012年首次发现。它的发生由细胞内过量积聚的过氧化脂质驱动，形态学特征和分子机制均不同于凋亡、坏死等传统死亡形式。研究显示，细胞内存在多种防御系统可抑制铁死亡，其中谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)通过谷胱甘肽(GSH)还原过氧化脂质，而FSP1则通过生成辅酶Q10(CoQ10)的抗氧化形式保护细胞免受铁死亡影响。

　　近年来，大量研究证实铁死亡与多种疾病尤其是癌症密切相关。放射治疗和免疫治疗可诱导肿瘤细胞发生铁死亡，从而增强疗效。然而，铁死亡是否始终能被有效地用于抗癌治疗，仍是科学界亟待解决的问题。

　　靶向FSP1：肺癌治疗的新方向

　　2025年11月5日，纽约大学格罗斯曼医学院的研究团队在《Nature》期刊发表了题为《Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer》的研究论文，为肺癌治疗提供了新的思路。

　　研究人员利用基因工程小鼠肺腺癌模型，对两种铁死亡抑制因子——GPX4与FSP1进行了肿瘤特异性敲除。结果发现，这两种基因缺失会显著提高脂质过氧化水平，并抑制肿瘤的发生与生长，提示肺癌细胞对铁死亡高度敏感。

　　进一步研究发现，FSP1在体内环境中对铁死亡具有关键的防护作用，但在体外条件下这种保护效应并不明显。这说明肿瘤细胞在复杂的体内环境中对脂质过氧化的抵御更为依赖FSP1。脂质组学分析也证实，Fsp1缺失肿瘤内的脂质过氧化物明显积累，而通过基因、饮食或药物方式抑制铁死亡，能恢复Fsp1敲除肿瘤的生长。

　　值得关注的是，FSP1的高表达与肺腺癌患者的不良预后密切相关。研究团队在临床前模型中验证，药物抑制FSP1能显著抑制肿瘤进展，为FSP1作为肺癌治疗靶点提供了有力证据。

　　微环境依赖：淋巴结中靶向FSP1治疗黑色素瘤

　　同日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究人员在《Nature》期刊发表了另一项重要成果，题为《Lymph node environment drives FSP1 targetability in metastasizing melanoma》。研究揭示，黑色素瘤在转移过程中，其对铁死亡防御机制的依赖会因微环境变化而发生转变。

　　在该研究中，科研团队使用了一种可发生淋巴结转移的黑色素瘤小鼠模型，发现来源于淋巴结的转移细胞，其谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCLC)表达降低，谷胱甘肽(GSH)水平下降，这与淋巴管系统的低氧环境密切相关。

　　低氧条件下，GPX4易被泛素化降解，导致细胞转而依赖FSP1来抵御铁死亡。研究显示，定位于核周溶酶体的FSP1成为淋巴结转移细胞生存的关键。利用FSP1选择性抑制剂(如viFSP1与FSEN1)进行局部治疗，能够有效抑制淋巴结内黑色素瘤的生长，而对皮下肿瘤无显著作用，显示出FSP1在特定肿瘤微环境中的重要性。

　　总结：FSP1——连接铁死亡与癌症治疗的关键

　　这两项研究共同揭示了FSP1在调控铁死亡中的核心地位。无论是在肺癌还是在黑色素瘤中，FSP1都作为关键的抗铁死亡因子，维持肿瘤细胞在氧化应激环境下的生存。

　　靶向FSP1不仅能够诱导肿瘤细胞铁死亡，还可结合微环境特异性，提供更精准的治疗策略。这一系列发现为未来开发新型抗癌疗法——特别是基于铁死亡调控的药物干预——奠定了坚实的科学基础。

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