复旦大学揭示肺腺癌铁死亡抵抗机制 提出基于铁死亡的治疗新方法
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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，而其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有病例的85%，肺腺癌(LUAD)是最常见的亚型，其五年生存率低于26%，亟需新的治疗策略。近日，复旦大学附属中山医院的研究团队在《Cell Discovery》发表了一项突破性研究，探讨了铁死亡与乳酸化修饰在肺腺癌中的复杂相互作用，并提出了基于靶向铁死亡的新型治疗方案。
铁死亡与乳酸化修饰：肺腺癌治疗挑战
铁死亡(Ferroptosis)是一种依赖细胞内二价铁(Fe2+)水平升高、活性氧(ROS)生成及脂质过氧化物积累的受调控细胞死亡形式。在癌症治疗领域，诱导铁死亡被认为是克服化疗、放疗及免疫治疗耐药性的重要策略。然而，肺腺癌细胞通过乳酸化修饰(lactylation)对铁死亡产生抗性，使其治疗效果下降。乳酸化修饰是一种由乳酸(LA)介导的蛋白质翻译后修饰，对表观遗传调控具有重要影响，但其在铁死亡中的作用尚未全面阐明。
SUMO2乳酸化修饰对铁死亡的影响
在最新研究中，复旦大学团队通过代谢组学和蛋白质组学分析发现，铁死亡显著增加了乳酸积累及蛋白质乳酸化修饰，特别是SUMO2-K11乳酸化(SUMO2-K11la)，这一修饰对肺腺癌细胞抵抗铁死亡具有核心作用。
SUMO2-K11la的作用机制：
SUMO2-K11la干扰SUMO2与ACSL4蛋白的相互作用，导致ACSL4蛋白快速降解，扰乱脂质代谢，显著抑制铁死亡。ACSL4是铁死亡的重要促成因子，其降解将进一步增强肺腺癌细胞的抗性。
相关蛋白调控机制：
AARS1被确认为SUMO2-K11la的乳酸化转移酶，而HDAC1通过去乳酸化修饰调控SUMO2-K11la的水平，影响铁死亡过程。
新型治疗策略：细胞穿透肽增强铁死亡
基于上述发现，研究团队开发了一种靶向SUMO2-K11la的细胞穿透肽，该肽能够竞争性抑制SUMO2-K11la修饰，有效增强铁死亡响应。
实验验证：异种移植小鼠模型
在异种移植肺腺癌小鼠中，细胞穿透肽显著增强了铁死亡效果，使肺腺癌对化疗药物顺铂更加敏感，并改善治疗响应。
自发性肺癌模型中的表现
在自发性肺癌模型中，这种肽还增强了化疗与免疫治疗的效果，进一步验证其临床应用潜力。
研究意义：靶向SUMO2-K11la的治疗新方向
这项研究明确了SUMO2-K11la是肺腺癌铁死亡抵抗的关键调控因子，并揭示了乳酸化修饰在癌症治疗中的重要角色。研究提示，通过细胞穿透肽靶向SUMO2-K11la，有望克服癌细胞抗性，增强基于铁死亡的抗癌疗法。
未来展望
临床转化：
细胞穿透肽的开发为铁死亡治疗提供了新方法，有望与现有化疗药物联合使用，改善肺腺癌患者的预后。
分子机制研究：
针对乳酸化修饰的深层次研究有助于拓展这一领域的治疗方案，推动更多基于铁死亡的标靶治疗策略。
其它癌种治疗：
乳酸化修饰与铁死亡的相互作用不仅存在于肺腺癌中，有望成为多种恶性肿瘤治疗的靶点，为广泛癌症治疗提供新的思路。
总结
复旦大学团队的研究揭示了肺腺癌乳酸化修饰如何通过SUMO2-K11la调控铁死亡抵抗，为这一严重恶性肿瘤提供了新型治疗思路。细胞穿透肽通过增强铁死亡敏感性，显现出极大的治疗潜力。未来若能实现临床转化，将为肺腺癌患者带来新的生存希望，同时推动肿瘤治疗领域的进一步发展。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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