研究揭示免疫抑制性T细胞机制 NMN逆转T细胞衰老助力TNBC免疫治疗

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1501次浏览发布时间：2025-09-19 11:41:10

　　三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏靶向治疗选项的高度侵袭性乳腺癌亚型，尽管抗PD-1/PD-L1治疗为其提供了一线希望，但只有部分患者能够从中长期获益。近日，复旦大学邵志敏团队在《科学·转化医学》上发表最新研究，揭示了一群由干扰素诱导的免疫抑制性T细胞——ISG⁺CD8⁺T细胞，并通过细胞机制研究发现这一特殊T细胞群体在早期TNBC免疫治疗耐药中的关键作用。更为重要的是，研究表明补充烟酰胺单核苷酸(NMN)可以逆转ISG⁺CD8⁺T细胞的衰老表型，显著提高免疫治疗效果。

　　ISG⁺CD8⁺T细胞：早期TNBC免疫耐药核心因素

　　研究团队通过171例早期TNBC患者的样本分析，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和多重免疫组化(mIHC)，在早期肿瘤中发现了一群高表达干扰素刺激基因(ISG)的CD8⁺T细胞。这些细胞表现出典型的衰老特征，包括端粒缩短、增殖能力下降及细胞毒性显著减弱，并且高表达衰老标志物CD57与KLRG1。

　　在多个独立队列验证中，ISG⁺CD8⁺T细胞的丰度与免疫治疗反应较差显著相关，表明其在耐药过程中扮演了重要角色。进一步研究发现，这一抑制性T细胞群体仅在接受免疫治疗的患者中显著聚集，化疗患者中未发现类似现象。

　　HLA-DR⁺单核细胞是诱导T细胞衰老的关键

　　研究团队通过比较不同细胞类型的干扰素(IFN)分泌特征，将目光聚焦在HLA-DR⁺单核细胞上。这类细胞在非响应者肿瘤中更加丰富，通过分泌IFN-β和IFN-γ，特异性诱导CD8⁺T细胞逐渐进入衰老状态。

　　进一步机制研究表明，IFN-IRF9-PARP轴是驱动T细胞衰老的核心通路：

　　干扰素(IFN)通过转录因子IRF9的激活，显著上调PARP家族基因的表达，提高NAD⁺的消耗;

　　NAD⁺水平下降打破细胞能量平衡，导致CD8⁺T细胞进入功能低下的“早衰”状态;

　　这一状态进一步削弱细胞对肿瘤的杀损作用，导致免疫治疗耐药。

　　NMN补充逆转T细胞衰老提高抗肿瘤疗效

　　鉴于NAD⁺耗竭是T细胞衰老的关键机制，研究人员尝试通过补充NAD⁺前体烟酰胺单核苷酸(NMN)进行代谢干预。结果表明：

　　恢复CD8⁺T细胞功能：NMN补充显著改善T细胞的NAD⁺水平，逆转衰老表型，增强细胞毒性，同时恢复其响应免疫治疗的能力;

　　小鼠模型验证：在TNBC小鼠模型中，联合使用NMN和PD-1抑制剂显著抑制了肿瘤生长，并提升了肿瘤微环境中杀伤性T细胞的比例。

　　类器官模型与前瞻性临床队列验证

　　在患者来源的类器官与T细胞共培养体系中验证发现，高丰度ISG⁺CD8⁺T细胞的样本对单一PD-1抑制剂治疗响应较差，而NMN联合PD-1抑制剂能够显著提高疗效。此外，在87名早期乳腺癌患者的前瞻性队列中明确了ISG⁺CD8⁺T细胞可作为免疫治疗耐药的预测标志物，其丰度越高，患者对免疫治疗的耐药性越强，而联合NMN的治疗获益越显著。

　　对免疫治疗的意义与未来方向

　　这项研究不但揭示了ISG⁺CD8⁺T细胞在早期TNBC耐药中的核心机制，还提出了通过NMN补充逆转免疫抑制状态、增强抗肿瘤免疫效果的可行性途径，为TNBC免疫治疗提供了一种具有转化潜力的新策略：

　　临床应用拓展：NMN或其类似物有望成为辅助免疫治疗的重要工具;

　　预测标志物开发：ISG⁺CD8⁺T细胞的丰度可以作为免疫治疗响应的生物标志物;

　　未来研究方向：后续需通过更大规模临床试验评估NMN联合治疗的安全性与广泛适用性，最终实现从实验到临床的转化。

　　总结

　　复旦大学这项研究揭示了影响TNBC免疫治疗耐药的关键机制，开辟了一种基于NAD⁺代谢调控的抗衰新思路。通过补充NMN逆转T细胞早衰状态，不仅展现出显著提高免疫治疗疗效的潜力，还为未来的乳腺癌个性化治疗提供了新策略。

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