Nature重磅研究：NSD2抑制剂通过重塑染色质治疗肺癌和胰腺癌
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肺癌与胰腺癌分别是发病率最高和生存率最低的恶性肿瘤。其中，KRAS基因突变 是两种癌症中的常见驱动因素：约 35%的肺癌 和超过 90%的胰腺癌 患者存在KRAS突变。2025年8月6日，斯坦福大学、德州大学MD安德森癌症中心等多家机构的研究团队在国际顶尖期刊 Nature 发表了一项开创性研究，展示了NSD2抑制剂(NSD2i)在肺癌和胰腺癌中的治疗潜力，并强调了与KRAS抑制剂联合治疗的协同效果。
NSD2：抗癌新靶点
NSD2与H3K36me2的致癌机制
NSD2是一种甲基转移酶，能够催化表观遗传修饰 H3K36me2(组蛋白H3第36位赖氨酸的二甲基化)。这一修饰在许多恶性肿瘤中促进致癌基因的信号传导，是 KRAS突变癌症 的重要下游效应因子。尽管NSD2在肿瘤生成中的作用早已被提出，但其是否可作为药物靶点，一直未有明确答案。
靶向NSD2的全新方案：NSD2抑制剂(NSD2i)
药物机制：高效与特异性
研究表明，NSD2抑制剂(NSD2i)通过靶向NSD2的催化功能，显现出高度特异性与强效性：
纳摩尔级抑制活性：NSD2i以极低的半最大抑制浓度(IC50)即可有效抑制NSD2的催化活动。
选择性突出：NSD2i对其他甲基转移酶无明显抑制作用，其特异性来源于：
竞争性结合S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结合位点;
通过双通道阻塞阻断NSD2的催化能力。
临床前研究：广泛抑制肿瘤生长
研究团队利用胰腺癌与肺癌的临床前模型，系统分析了NSD2i的抗癌效果。
重塑染色质：扭转癌细胞表观遗传异常
NSD2i通过逆转NSD2启动的H3K36me2驱动染色质可塑性，重建了 H3K27me3标记的基因组沉默状态，从而抑制致癌基因表达模式。这种表观遗传重塑可有效抑制肿瘤细胞增殖。
PDX模型疗效显著
研究显示，NSD2i可显著降低胰腺癌与肺癌细胞的存活率，对 患者来源的异种移植肿瘤模型(PDX) 显著抑制其生长。
NSD2i与KRAS抑制剂联合疗法：协同增强疗效
KRASG12C突变是肺癌与胰腺癌难治的主要原因之一。当前已上市的KRASG12C抑制剂Sotorasib在晚期肿瘤治疗中效果有限。研究显示，联合使用NSD2i与KRAS抑制剂可显著提高疗效。
临床前数据亮点
单药疗效：在KRASG12C驱动的晚期胰腺癌与肺癌小鼠模型中，NSD2i表现出延长生存期的治疗效果，与Sotorasib相当。
联合疗法效果：
联合治疗的肿瘤广泛缩小甚至消退;
生存期显著延长，疗效为单药的数倍。
安全性与耐受性：药物内服的优良表现
耐受性良好
研究结果表明，NSD2抑制剂不仅疗效显著，且在临床前模型中的耐受性良好，具备进一步开发的潜力。
临床意义与未来前景
此次研究从表观遗传学的角度，揭示了NSD2-H3K36me2信号轴的核心作用，并提出了通过靶向NSD2实现治疗肺癌与胰腺癌的可能性。
主要意义
为难治癌症提供新靶点：NSD2作为KRAS突变肿瘤的下游关键因子，为难治性癌症的治疗提供了新方向。
联合疗法的潜力：联合NSD2抑制剂与KRAS抑制剂的疗法，或有望成为治疗KRAS突变癌症的有效策略。
应用前景
临床研究支持：研究为NSD2抑制剂单药或联合疗法的临床开发提供了坚实的理论与实验依据。
表观遗传疗法的突破：该研究展示了表观遗传调控在癌症治疗中的巨大潜力，为开发下一代癌症治疗药物开辟了新路径。
总结
斯坦福大学等顶尖科研机构的最新研究揭示，NSD2抑制剂通过重塑染色质可有效治疗肺癌与胰腺癌，并与KRAS抑制剂联合使用表现出协同治疗效果，为KRAS突变癌症的治疗带来了全新希望。这一突破性成果为难治性癌症提供了潜在解决方案，同时也为未来临床应用带来了更多可能性。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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