阿尔茨海默病研究新突破：高分子量tau蛋白或为治疗新靶点

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1206次浏览发布时间：2025-09-17 11:30:46

　　阿尔茨海默病(AD)作为一种常见的神经退行性疾病，其主要特征包括β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白神经原纤维缠结(NFT)。尽管如此，研究发现，与阿尔茨海默病认知障碍最密切相关的却是tau蛋白病理，其负担、空间分布和区域特异性与病程进展密切关联。

　　近日，伦敦大学学院的研究团队在《Cell》期刊发表了一项突破性研究，以题为“Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons”。研究揭示了阿尔茨海默病患者来源的高分子量tau蛋白是导致海马体神经元功能受损的重要原因。这一新发现为AD的精准治疗提供了新思路。

　　高分子量tau蛋白：认知衰退的重要驱动因素

　　传统研究已知tau蛋白的积聚与AD认知功能衰退直接相关，但其具体细胞机制并不清晰。近期研究显示，可溶性tau蛋白，而非tau缠结，与阿尔茨海默病患者的临床恶化速度联系更为紧密。科学家发现，在小鼠模型中，通过干预可溶性tau蛋白可恢复其记忆功能，这表明它可能对神经元功能造成直接的损害。

　　伦敦大学学院的研究团队进一步证实，阿尔茨海默病患者来源的高分子量(HMW)tau蛋白会损害大脑中参与学习与记忆的海马体CA1神经元。研究表明，这些tau蛋白通过抑制爆发式放电(bursting)功能，破坏了大脑神经元的正常信号发送机制。这一细胞机制解释了tau蛋白导致认知功能退化的生理基础。

　　爆发式放电：学习和记忆的关键机制

　　爆发式放电是海马体CA1神经元参与学习与记忆的重要细胞活动，其与θ节律和高频涟漪波耦合，对记忆形成至关重要。研究人员在小鼠模型中采用Neuropixels记录技术和膜片钳技术，发现tau蛋白(独立于β淀粉样蛋白)会选择性抑制这种复杂的尖峰放电活动。进一步实验还揭示，爆发式放电功能的障碍与海马体网络活动的改变密切相关，表现为：

　　CaV2.3钙离子通道功能降低：这种钙离子通道对于爆发式放电至关重要，其表达下降正是导致神经元信号受损的直接原因。

　　研究关键：人类高分子量tau蛋白的功能确认

　　研究团队从阿尔茨海默病患者的大脑中分离出可溶性高分子量(HMW)tau蛋白，并通过实验验证了其对爆发式放电的抑制作用。这种特定亚型的tau蛋白被确认是致病的关键因素，揭示了阿尔茨海默病特异性认知衰退的重要细胞机制。

　　高分子量tau蛋白：治疗的新希望

　　这一突破性研究指出，tau蛋白中的稀有高分子量亚型可作为治疗阿尔茨海默病的重要靶点。通过限制或抑制这一特定亚型的tau蛋白，有望恢复神经元的电活动功能，改善学习记忆能力，并减缓AD的病理进程。未来研究可能聚焦于：

　　开发tau蛋白靶向药物，选择性去除有害亚型;

　　改善CaV2.3钙离子通道功能，恢复神经元信号活动;

　　深入了解爆发式放电受抑制与神经网络紊乱之间的关系，进一步揭示AD的发生机制。

　　总结与启示

　　阿尔茨海默病的核心研究已从Aβ蛋白逐步延伸到tau蛋白领域。伦敦大学学院的研究首次明确指出高分子量tau蛋白的细胞功能作用机制，证明其通过抑制神经元爆发式放电来加速认知功能的退化。未来，靶向tau蛋白特定亚型的创新疗法有望引领AD治疗的新篇章，为数百万患者带来实质性改善。

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