MASH发展与鞘脂代谢的关系：SMPD3成为治疗新靶点

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1142次浏览发布时间：2025-03-29 11:58:00

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是一种逐渐发展的慢性肝脏病，通常从肝脏脂质过度积累开始，进而引发肝脏炎症、肝细胞损伤和纤维化，最终可能导致肝硬化甚至肝细胞癌。尽管抑制脂质从头合成的药物可以减轻肝脏脂肪积累，但它们在阻止MASH进展方面效果不一，且全面抑制脂质合成可能会导致细胞死亡，加剧肝脏损伤，反而推动疾病进展。有研究表明，特定的毒性脂质，而非总脂质负担，是MASH恶化的关键因素。

　　鞘脂代谢与MASH发展

　　近年来，研究人员发现，鞘脂代谢，尤其是神经酰胺的积累，与脂毒性密切相关，是MASH进展的重要因素。上海药物研究所谢岑课题组的研究揭示了神经酰胺如何直接损伤米色脂肪的产热功能，并影响肝脏脂质合成、糖异生和内质网应激等过程。该研究提示，靶向鞘脂代谢可能为MASH等代谢性疾病提供新的治疗干预方案。

　　关键研究：SMPD3的作用

　　2025年2月26日，谢岑课题组与柳红课题组联合上海交通大学附属瑞金医院谢青课题组，发表于《Cell Metabolism》上的研究发现，肝脏鞘脂代谢的紊乱，尤其是神经酰胺的积累，是MASH进展的核心特征。在研究中，鞘磷脂磷酸二酯酶3(SMPD3)被确认为推动这一进程的主要酶。通过对不同MASLD队列和小鼠模型的脂质组学、转录组学及单细胞组学分析，研究者发现，敲除肝脏SMPD3显著改善了多个MASH动物模型的肝脏病理，而重新表达SMPD3则会逆转这些效应。

　　SMPD3的分子机制

　　为了深入理解SMPD3在MASH进展中的作用，研究团队通过转录组学和蛋白组学分析，发现SMPD3主要定位于肝细胞膜小窝。小窝富含胆固醇和鞘脂，是质膜内陷的一部分，参与脂质和其他物质的摄取与转运。研究表明，SMPD3通过改变小窝区域的鞘磷脂-神经酰胺代谢平衡，动态调节内体的形成，促进小窝依赖的脂质摄取，导致肝脏脂质积累。此外，SMPD3还通过增强肝细胞促炎性和促纤维化外泌体(EVs)的生成与释放，进一步加剧MASH的恶化。

　　SMPD3与SIRT1的关系及双靶点治疗

　　研究还发现，SMPD3在正常肝脏中的表达较低，但在MASH阶段，DNA损伤通过抑制SIRT1活性上调了SMPD3的表达。抑制SMPD3活性能够显著缓解MASH相关病理表现，表明SMPD3是MASH的潜在成因性靶标。研究团队推测，若能同时激活SIRT1并抑制SMPD3，可能会产生协同治疗效果。通过小分子化合物的双靶点设计，研究人员成功发现了一种兼具SIRT1激活和SMPD3抑制作用的化合物——DC17，该化合物在多个MASH动物模型中显示出优异的治疗效果，且效果优于单靶点药物。

　　新的治疗方向：精准靶向特定脂质

　　该研究揭示了SMPD3介导的肝细胞膜鞘磷脂代谢重编程是推动MASH进展的关键因素，进一步明确了SMPD3在脂质代谢紊乱、细胞损伤、炎症和纤维化等MASH核心病理过程中所扮演的重要角色。研究表明，未来MASH治疗应从传统的脂质积累总体减少策略，转向精准靶向特定脂质或代谢通路的策略。

　　结语

　　这项研究不仅为MASH提供了新的治疗靶点——SMPD3，也为未来开发更加精准的治疗药物提供了重要的理论基础。同时，发现的双靶点化合物DC17为治疗MASH提供了新的药物候选，为这一复杂疾病的治疗带来了新的希望。

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