科学突破:从人类iPSC直接启动减数分裂,解锁不孕不育研究新路径

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近日,哈佛大学乔治·丘奇(George Church)团队在《Science Advances》发表了一项具有里程碑意义的研究,成功实现了从男性或女性人类诱导多能干细胞(iPSC)直接启动减数分裂,仅需15天即可跳过原始生殖细胞(PGC)阶段。这一突破不仅揭开了长期以来被视为“黑匣子”的人类减数分裂过程,还为全球六分之一因不孕不育症而困扰的患者带来了新的治疗希望。
减数分裂:生殖繁衍的核心过程
什么是减数分裂?
减数分裂是卵子和精子形成的必经过程,其核心任务是通过染色体数量减半,确保受精卵的染色体数量正常。在体内,卵原细胞和精母细胞会经过原始生殖细胞(PGC)阶段,再进入减数分裂。
减数分裂与不孕不育症
全球约有15%的夫妇面临不孕不育问题,其中减数分裂失败是导致生殖障碍的主要原因之一。然而,由于获取人类减数分裂细胞的技术和伦理限制,研究此过程长期以来依赖于动物模型,而这些模型与人类存在显著差异,导致减数分裂机制成为生殖领域的关键研究瓶颈。
直接启动减数分裂的新技术
方法:三重调控启动减数分裂
研究团队筛选了近百种基因和多种调控因子,最终发现以下三重组合能够高效启动减数分裂:
DNA甲基化抑制剂
使用DNMT1抑制剂(GSK3484862)快速擦除抑制基因表达的DNA甲基化,提高细胞进入减数分裂的效率。
信号激活剂
通过视黄酸(AM580)模拟体内生殖腺信号环境。
基因开关
筛选发现BCL2基因显著防止程序性细胞死亡,后续进一步确认了三个促进减数分裂的调控基因——BOLL、MEIOC 和 HOXB5。
结果:跳过PGC阶段直达减数分裂
结合上述三重调控组合,以低温优化(34°C)条件诱导,可在15天内快速启动减数分裂:
通路激活:单细胞测序显示,22%的细胞表达减数分裂核心基因(如SYCP3和REC8),转录组与人类胎儿生殖细胞高度匹配。
染色体过程动态捕获:
染色体轴形成(标记蛋白HORMAD1);
联会复合体组装(SYCP3与SYCE1共定位);
重组启动(DMC1焦点)。
意外发现:低温培养显著加速减数分裂
研究团队在实验中发现,34℃的低温环境显著提高了减数分裂效率。男性睾丸温度低于体温的生理特性暗示低温可能是跨性别保守的减数分裂调控因素。这一发现不仅优化了实验条件,也为进一步探索减数分裂中的温度效应铺平了道路。
开启生殖医学的新应用
生殖医学研究的重大跃进
该研究利用人类iPSC在体外实现减数分裂,为人类减数分裂机制研究打开了新大门。尤其是在筛选男性避孕药、研究与减数分裂障碍相关的不孕不育基因突变时,该技术提供了全新的模型。
帮助不孕不育患者的潜力
未来,这一技术有望应用于体外生成人类生殖细胞,与卵巢类器官及人造子宫等新兴技术相结合,为不孕不育患者创造生育可能,重塑生殖医学的未来格局。
前景与挑战
技术突破的意义
传统方法需要约120天才能完成PGC转化和减数分裂,而新技术只需15天,大幅缩短了研究周期,同时跳过PGC这一中间阶段,为加速研究和疾病治疗方案优化提供了重要机会。
下一步优化方向
目前,新技术已能激活减数分裂的前两个阶段(细线期和偶线期),但仍有部分细胞未完成后续阶段(如粗线期和终变期)。未来研究需进一步优化条件,以帮助细胞完成整个减数分裂过程。
伦理与规范问题
在实际临床转化中,体外生成人类生殖细胞存在伦理挑战,需严格规范研究范围及应用场景,确保技术发展符合社会和法律框架。
结语
哈佛大学的这一研究通过直接从人类iPSC启动减数分裂,为生殖医学领域提供了革命性技术。未来,这一突破不仅为解锁神秘的生殖过程提供新工具,也为全球不孕不育症患者带来希望。随着技术优化与临床规范的推进,体外生成健康人类生殖细胞的目标将逐渐实现,为生命科学开辟全新路径,改写生殖医学的未来篇章。
2025-08-19
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