GIPR信号转导增强GLP-1R激动剂减重效果的新机制

关键词: #健康资讯
关键词: #健康资讯
2025年8月13日,剑桥大学医学院附属阿登布鲁克医院联合礼来公司的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了一项重要研究,揭示了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)在少突胶质细胞(OL)中的信号传导作用如何增强胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂的减重效果。这一研究为理解GIPR与GLP-1R双重激动剂(如替尔泊肽)治疗肥胖的分子机制提供了关键线索,为未来开发更高效的减重药物开辟了新的方向。
GIPR和GLP-1R:双重靶点减肥的强大组合
GIPR的基础与作用
GIPR是由肠道激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)激活的受体。GIP在摄入葡萄糖和脂肪时释放,已被证明不仅参与胰岛素分泌,还能在脂质代谢、食欲控制和体重管理等方面发挥重要作用。
GLP-1R激动剂与替尔泊肽的应用进展
GLP-1R激动剂因其抑制食欲和改善代谢的作用,已成为肥胖治疗的核心药物。替尔泊肽作为GIPR和GLP-1R双重激动剂,通过联合这两种信号通路,帮助肥胖患者减重效果显著,达到了令人惊叹的超过20%的体重减轻。然而,GIPR如何在大脑中协同增强GLP-1R的作用机制,尚未完全清楚。
研究发现:少突胶质细胞中的GIPR信号是关键
GIPR在少突胶质细胞(OL)中的关键作用
研究团队发现,少突胶质细胞(OL)中富集表达的GIPR在GIPR/GLP-1R双重激动剂的作用机制中扮演了重要角色:
GIPR双向调控少突胶质细胞生成:GIPR信号可以增加正中隆起区域(特定脑区)的少突胶质细胞生成,这对于大脑中枢与外周代谢的联通十分关键。
GIPR缺失影响减重效果:在成年少突胶质细胞中缺失GIPR的小鼠模型中,GIPR激动剂无法增强GLP-1R激动剂的减重效果,表明OL中的GIPR信号是实现减重效果的必要条件。
增强GLP-1R激动剂进入大脑的途径
进一步研究表明,GIPR信号能够增强GLP-1R激动剂从外周进入下丘脑区域靶向特定神经回路的能力:
GIP激活少突胶质细胞中的GIPR信号,为GLP-1R激动剂创造更通畅的入脑通路;
GIP与GLP-1双重路径共同作用于下丘脑特定回路,改善体重管理。
下丘脑室旁核(PVH)神经元参与减重机制
研究还发现,下丘脑室旁核(PVH)区域的血管加压素(AVP)神经元是GLP-1R激动剂诱导减重的主要靶点:
关键作用:外周给药的GLP-1R激动剂通过其轴突区定位并激活PVH区域的AVP神经元,影响下丘脑控制食欲和代谢活动的功能。
少突胶质细胞的辅助功能:少突胶质细胞中GIPR的激活被证明可以增强GLP-1R激动剂对AVP神经元的靶向效果,从而进一步放大减重效应。
核心研究亮点
少突胶质细胞中的GIPR信号通路作用
GIPR在调节正中隆起少突胶质细胞的生成中发挥重要作用,其信号激活是实现GLP-1R双重激动剂发挥最大减重效果的必要条件。
GIP增强GLP-1R激动剂的入脑效应
通过GIPR激活,GLP-1R激动剂更容易进入中枢大脑区域,从而更有效地调节食欲与代谢。
PVH区域血管加压素神经元是关键靶点
PVH中的AVP神经元对GLP-1R激动剂诱发的减重效应至关重要,而少突胶质细胞中的GIPR信号可进一步增强这一神经调控回路。
临床意义与未来展望
1. 提升现有药物的减重效果
通过研究GIPR信号通路在中枢大脑中的作用,未来可结合药物开发增强GLP-1R激动剂的入脑效率,进一步放大其减重效应,为肥胖患者带来更高效的治疗选择。
2. 基础研究到转化医学的桥梁
此次研究揭示了少突胶质细胞在肥胖治疗中的未被充分挖掘的潜力。以GIPR为靶点的进一步研究,有望开辟肥胖治疗的新领域。
3. 未来药物开发方向
基于GIPR与GLP-1R协同作用的理论框架,未来的新型药物可能会专注于通过少突胶质细胞或下丘脑特定神经通路增强代谢和体重管理的疗效。
总结
此项研究首次明确了少突胶质细胞中GIPR信号如何通过调控下丘脑PVH区域的AVP神经回路,放大GLP-1R激动剂的减重作用。这一发现为将GIPR/GLP-1R双重激动剂治疗肥胖的机制拓宽到中枢层面提供了关键科学依据,并为未来开发更高效、更精准的减重药物带来了新方向。
2025-08-18
2025-08-18
2025-08-18
2025-08-18
2025-08-18