乳酸-METTL16-CTCF信号轴机制揭示糖尿病相关胰腺癌发展关键

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1166次浏览发布时间：2025-08-15 10:45:07

　　2025年8月12日，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用教授团队、符达教授团队与南开大学生命科学学院孙宝发教授团队合作，在《Cell Metabolism》杂志发表了一项重要研究，阐明了糖尿病如何通过代谢压力重塑肿瘤相关施万细胞(Tumor-Associated Schwann Cell, TASC)，并通过乳酸-METTL16-CTCF信号轴推动胰腺导管腺癌(PDAC)的免疫逃逸。进一步研究发现，临床常用的他汀类降脂药瑞舒伐他汀能够作为潜在METTL16抑制剂，显著增强PDAC对免疫治疗的响应。这一研究为糖尿病相关胰腺癌的治疗提供了全新思路。

　　糖尿病与胰腺癌：免疫逃逸的代谢机制

　　研究背景

　　胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度恶性的消化系统肿瘤，与糖尿病密切相关。然而，糖尿病如何促进胰腺癌的发生与免疫抑制仍是一个未解的关键问题。在这项研究中，研究团队聚焦于肿瘤微环境中的代谢因子乳酸，探索其对PDAC免疫逃逸的作用机制。

　　乳酸驱动的TASC重塑及免疫抑制

　　单细胞测序发现TASC亚群

　　通过单细胞RNA测序，研究人员在糖尿病相关胰腺癌中鉴定出一种富集的肿瘤相关施万细胞(TASC)亚群，该亚群具有METTL16+、CD276+、NECTIN2+的特征，能够显著损害CD8+ T细胞功能，并促进PD-1免疫阻断疗法的耐药性。

　　机制解析：乳酸-METTL16-CTCF信号轴

　　研究进一步揭示乳酸如何通过重塑TASC微环境导致免疫逃逸：

　　乳酸摄取：乳酸通过MCT1/MCT4进入TASC细胞内，与METTL16直接结合。

　　乳酸化修饰：乳酸诱导METTL16在K269位点的乳酸化修饰，使其活性增强。

　　CTCF激活：乳酸化的METTL16增强了m6A依赖性CTCF的稳定性，激活免疫抑制配体的转录上调，进一步抑制CD8+ T细胞活性。

　　关键实验验证

　　通过降低TASC细胞中METTL16水平，研究人员发现肿瘤对PD-1阻断疗法的敏感性显著增强，CD8+ T细胞的功能也得到恢复。这表明METTL16是TASC免疫抑制功能的重要驱动因子。

　　瑞舒伐他汀：潜在的METTL16抑制剂

　　在尝试寻找METTL16的抑制剂过程中，研究团队通过虚拟筛选意外发现，临床常用的他汀类降脂药瑞舒伐他汀能够直接结合并抑制METTL16的活性。

　　实验与临床数据支持

　　动物实验：在PDAC小鼠模型中，瑞舒伐他汀显著降低TASC中免疫抑制分子的表达，并提升CD8+ T细胞比例。

　　临床分析：回顾性数据表明，接受瑞舒伐他汀治疗的糖尿病相关胰腺癌患者，其PD-1免疫疗法的疗效显著增强。这一发现为瑞舒伐他汀的药物再利用提供了新方向。

　　核心发现与意义

　　糖尿病重塑TASC：研究揭示了糖尿病代谢压力如何通过乳酸驱动肿瘤相关施万细胞(TASC)的重塑，为理解糖尿病与胰腺癌关联提供了新证据。

　　乳酸-METTL16-CTCF信号轴：首次明确乳酸通过METTL16乳酸化修饰激活CTCF，进而引发免疫抑制的机制，识别了关键的分子靶点。

　　瑞舒伐他汀的治疗潜力：研究发现瑞舒伐他汀可抑制METTL16活性，降低免疫抑制分子表达，并增强抗PD-1治疗响应，为他汀类药物在肿瘤免疫治疗中的潜在应用创造了条件。

　　展望与未来研究

　　进一步明确METTL16靶向基因：深入解析METTL16如何通过转录调控影响免疫逃逸，为开发特异性靶向药物提供依据。

　　扩展至其他癌种：评估乳酸-METTL16-CTCF信号轴在其他肿瘤类型中的作用，探索更多应用范围。

　　优化联合治疗方案：设计瑞舒伐他汀与免疫检查点抑制剂联合疗法的临床试验，以验证其在实际患者中的长期疗效并减少不良反应。

　　结语

　　这项研究揭示了糖尿病相关胰腺癌免疫逃逸的关键机制，通过乳酸-METTL16-CTCF信号轴连接代谢压力与免疫抑制，为糖尿病相关癌症的靶向治疗提供了理论基础。瑞舒伐他汀作为潜在的METTL16抑制剂展现出显著的临床价值，有望为重塑肿瘤免疫提供新型治疗策略。未来，深入探索这一机制将进一步推动胰腺癌及其他代谢相关癌症的个性化治疗发展。

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