ALS研究新发现：重新表达转录因子修复运动神经元病变

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1485次浏览发布时间：2025-08-14 11:35:39

　　肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种以进行性运动神经元退化为主要特征的神经退行性疾病，患者在诊断后通常在2到5年内瘫痪并死亡。ALS具有明显的细胞类型特异性和年龄依赖性，主要影响特定亚型的运动神经元，典型发病年龄集中在55-75岁。近日，哥伦比亚大学的研究团队在《自然·神经科学》(Nature Neuroscience)上发表了最新成果，揭示了通过重新表达胚胎时期特定转录因子ISL1和LHX3，能够“重置”神经元的早期发育状态，从而减轻ALS模型小鼠的疾病表型。这项研究为神经退行性疾病的治疗提供了新的方向。

　　ISL1和LHX3的功能与胚胎期运动神经元发育

　　运动神经元的成熟过程中涉及多个基因表达和染色质区域的变化，而两个关键转录激活因子——ISL1和LHX3被认为是运动神经元发育过程中最重要的调控元件。

　　ISL1和LHX3的作用：在胚胎运动神经元中，这两个因子直接激活了大量关键基因(如CADPS2)，促进轴突形成、突触生成及神经发育。

　　成熟后的功能下调：在运动神经元成熟后，其表达水平显著降低，神经元进入成熟功能状态。

　　研究团队提出，将ISL1和LHX3重新表达可能会“重置”运动神经元的状态，使受损或退变的神经元恢复到早期发育阶段的弹性。

　　实验设计：利用病毒载体重新表达转录因子

　　病毒载体注射实现精准重编程

　　研究人员利用腺相关病毒(AAV)载体使ALS模型小鼠的运动神经元重新表达ISL1和LHX3。基因表达分析显示，这种重新表达能够特异性激活胚胎期基因，并下调成熟期基因：

　　上调基因：与突触生成、轴突形成和早期神经发育相关的基因。

　　下调基因：与成熟神经元功能密切相关的基因。

　　这种改变具有高度的运动神经元特异性，同时显示出亚型选择性(影响α型和3型运动神经元的基因表达变化较为显著)。

　　ALS小鼠实验：缓解疾病表型

　　关键组织学标志改善

　　ALS模型小鼠中，SQSTM1是自噬通路的重要组成部分，其失调是ALS早期的标志之一。研究表明：

　　SQSTM1圆体减少：重新表达ISL1和LHX3后，小鼠神经元中SQSTM1圆体显著减少。

　　病理性SOD1+细胞质聚集体减少：ALS特征性细胞质聚集物的发生率降低至未处理小鼠的三分之一。

　　运动表型改善

　　通过低剂量病毒载体注射，ALS模型小鼠的运动症状得到了延缓：

　　雌性小鼠后肢颤抖症状的出现时间延迟了15天;

　　雄性小鼠虽未达到显著性，但症状延迟中位时间为5天。

　　高剂量注射进一步提高了转录因子共表达的细胞比例，运动表型显著改善。

　　ISL1和LHX3的作用机制

　　研究表明，在出生后早期重新表达ISL1和LHX3，其作用机制与胚胎期发育中的功能类似，主要作为转录激活因子，精准调控运动神经元的早期基因网络。重新表达后，运动神经元的功能被“重置”为更早期的发育状态，从而增强了神经元的弹性，减少病理损伤并改善运动表型。

　　未来研究方向与应用潜力

　　探索基因靶点及机制

　　下一步研究将深入分析ISL1和LHX3各自靶向的基因，进一步明确其在不同运动神经元亚型中的作用，以及它们如何通过调控染色质可及性实现重编程的具体机制。

　　晚期疾病治疗的潜力

　　研究需要验证这一重编程方法在ALS疾病较晚期阶段的疗效，以及是否能够逆转已广泛发生的神经元退化现象。

　　其他神经退行性疾病的应用

　　这一方法对其他类型的神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、亨廷顿病等)中的神经元损伤是否具有类似效应值得进一步探索。

　　结语

　　通过重新表达胚胎期特定转录因子ISL1和LHX3，研究团队实现了对ALS小鼠运动神经元的高度靶向重编程，显著改善了疾病相关的组织学和临床表型。作为一种精准、高效的神经修复策略，转录因子重编程方法为ALS及其他神经退行性疾病提供了新的治疗方向。未来随着研究的深入，这一创新疗法有望成为神经系统疾病治疗领域的突破性进展。

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