从人类多能干细胞高效分化的A10多巴胺能神经元：抑郁症治疗研究新方向
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2025年8月11日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心陈跃军研究员与复旦大学脑科学研究院熊曼研究员合作，在《Cell Stem Cell》上发表了一项重要研究，题为“Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors”。这项研究开发出一种从人类多能干细胞(hPSC)中高效分化生成A10亚型中脑多巴胺能神经元(A10 mDA)的方法，并证实这些A10神经元可以特异性整合到小鼠大脑神经回路中，从而实现抗焦虑及改善抑郁类行为的效果。
背景：A10多巴胺能神经元与精神疾病
中脑多巴胺能神经元(mDA)在调控情绪、动机、目标导向和奖赏相关行为中具有核心作用，解剖学上分为A8、A9和A10三大亚型。其中，A10亚型投射至伏隔核(NAc)、前额叶皮质(mPFC)、杏仁核(AMY)等重要脑区，在奖赏和认知过程中发挥关键作用。A10功能的紊乱被认为与抑郁症、精神分裂症等精神疾病存在密切关联，但由于分化A10亚型神经元的技术挑战和难度限制，相关研究和治疗手段发展缓慢。
方法：从多能干细胞高效生成A10亚型神经元
人类多能干细胞(hPSC)包括胚胎干细胞(ESC)和诱导多能干细胞(iPSC)，是再生医学研究中的重要工具，能够通过特定方法分化生成多种疾病相关细胞类型。在这项研究中，研究团队建立了一种高效从hPSC分化产生A10 mDA的方法：
Notch信号抑制：通过Notch抑制剂干预舒缓细胞分裂后模式化，这一干预驱动了A10亚型的特定分化。
营养因子的诱导：补充胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)与抗坏血酸(AA)，进一步促进功能性A10 mDA的生成。
经过分化，这些神经元在基因表达和电生理特性方面均展现出典型A10亚型的特征，特别是在神经递质释放和功能性连接方面表现出独特优势。
研究发现：功能修复与行为改善
1. 大脑回路重建：特异性整合与投射
将分化后的人源A10 mDA移植至小鼠伏隔核(NAc)，发现移植的神经元能特异性投射至目标脑区，准确重建了中脑-皮层边缘系统中的多巴胺通路。这种细胞特异性的投射能力显示了A10 mDA神经元在回路修复中的重要作用。
2. 抗焦虑与抑郁样行为改善
研究进一步表明，移植的A10 mDA在功能性修复受损回路的同时能够显著改善以下行为表现：
正常小鼠：表现出显著的抗焦虑作用;
抑郁症模型小鼠：明显缓解其抑郁样行为。
这提示A10 mDA对调节情绪和行为异常具备显著效果。
3. 分化机制的验证
研究表明，Notch信号抑制在驱动A10亚型特化过程中发挥了关键作用，从而为调控中脑多巴胺神经元分化机制提供了重要线索。
研究亮点与意义
A10亚型分化技术突破
研究首次实现在体外高效分化出A10亚型神经元，这为未来精准研究A10相关精神病理过程提供了高质量细胞模型。
大脑特定回路修复能力
实验验证了A10 mDA移植后的特异性整合和投射能力，不仅成功修复神经回路，还实现了行为层面的疗效，为细胞疗法应用于抑郁症等精神疾病提供了理论依据。
细胞治疗新思路
该研究表明，hPSC来源的A10 mDA具备功能性回路修复和行为干预潜力，为精神疾病尤其是抑郁症的治疗策略开辟了新的方向。
Notch信号的功能提示
通过验证Notch信号抑制在A10特化中的调控，研究为精神疾病药物筛选提供了新的机制性靶标和细胞治疗方向。
未来展望
疾病建模与药物筛选
利用hPSC分化出的A10 mDA，可建立针对抑郁症、精神分裂症等疾病的体外细胞模型，用于高效筛选精神疾病相关治疗药物。
细胞替代疗法的转化研究
作为再生医学的一部分，移植A10亚型神经元用于修复大脑特定功能回路，有望进一步推广到多种相关神经精神疾病中。
机制优化与规模化应用
未来研究可继续优化分化效率和细胞功能性，为临床应用铺平道路，提高治疗效果并降低潜在风险。
结论
这项研究首次展示了从人类多能干细胞高效分化生成A10亚型多巴胺神经元的方法，并通过动物实验验证了其在神经回路修复和行为改善中的重要作用。这表明hPSC来源的A10 mDA具备极大的应用前景，将为抑郁症等神经精神疾病的治疗带来革命性突破，为再生医学和细胞治疗的未来打开新篇章。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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