恩曲替尼说明书

　　商品名称：LuciEntre

　　生产商：卢修斯制药 Lucius

　　中文名称：恩曲替尼

　　英文名称： Entrectinib

　　药品批准文号：03 L 1075/24

　　药品批准文号：12 L 1279/24

　　【概括】

　　恩曲替尼是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。

　　【适应症】

　　1、患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，其肿瘤为ROS1-阳性。

　　2、12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者，该患者：

　　①具有神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合而没有已知的获得性抗性突变;

　　②转移性或手术切除可能导致严重并发症;

　　③在治疗后有进展或没有令人满意的替代疗法。

　　【规格】

　　100mg/粒，60粒/瓶

　　200mg/粒，90粒/瓶

　　【贮存】

　　在20°C至25°C的干燥处保存。短途外出温度允许至15–30°C(59–86°F)。

　　【 用法用量】

　　1、ROS1-阳性非小细胞肺癌的推荐剂量：每次口服600 mg，每日一次。

　　2、NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量：

　　①成人：每次口服600 mg，每日一次;

　　②12岁及以上的儿童患者：推荐剂量基于体表面积(BSA)，如下所示：

　　•BSA大于1.50 ㎡：每次口服600 mg，每日一次;

　　•BSA1.11至1.50 ㎡：每次口服500 mg，每日一次;

　　•BSA0.91至1.10 ㎡：每次口服400 mg，每日一次。

　　【 不良反应】

　　1、常见：

　　1)腹部或胃痛或压痛、视力模糊、灼热、蠕动感。

　　2)瘙痒、麻木、刺痛、“针扎”或刺痛感、色觉变化。

　　3)陶土色便、意识模糊、尿色暗、食欲下降、(智力、短时记忆、学习能力和注意力)缺陷。

　　4)夜间视力困难、头晕、发烧、头痛、眼睛对阳光的敏感性增加。

　　5)皮疹、关节(疼痛、僵硬或肿胀)、食欲不振、腰痛、侧痛。

　　6)恶心呕吐、平衡问题、困倦或异常困倦、脚或小腿肿胀。

　　7)睡眠困难、异常疲倦或虚弱、眼睛或皮肤泛黄。

　　2、不常见：

　　1)胸痛、尿量减少、颈静脉扩张、复视。

　　2)极度疲劳、昏厥、呼吸不规则、不规则心跳复发。

　　3)失忆、记忆力问题、说话问题、(看到、听到或感觉到不存在的东西)、(面部、手指、脚或小腿)肿胀。

　　4)胸闷、记忆困难、呼吸困难、体重增加。

　　【注意事项】

　　1、充血性心力衰竭：在接受恩曲替尼临床试验的355名患者中，充血性心力衰竭(CHF)发生率为3.4%，包括3级(2.3%)。

　　2、中枢神经系统效应：接受恩曲替尼治疗的患者出现了广泛的中枢神经系统(CNS)不良反应，包括认知障碍、情绪障碍、头晕和睡眠障碍。

　　3、骨折：恩曲替尼增加了骨折的风险。在一个扩大的安全性试验中，338名成人患者和30名儿童患者接受恩曲替尼治疗，5%的成人患者和23%的儿童患者发生骨折。

　　4、肝毒性：在接受恩曲替尼治疗的355例患者中，42%的患者出现不同级别的AST升高，36%的患者出现不同级别的ALT升高。3-4级的AST或ALT升高分别发生在2.5%和2.8%的患者中;由于4.5%的患者在治疗后没有进行肝功能检查，因此其发生率可能被低估。

　　5、高尿酸血症：355名接受恩曲替尼临床试验的患者中，32名患者(9%)出现高尿酸血症，并伴有症状和尿酸水平升高。

　　6、QT间期延长：355名患者在服用恩曲替尼后，3.1%的患者至少有一次基线后心电图评估的QTcF间期延长>60ms，0.6%的患者出现QTcF间期>500ms。

　　7、视力障碍：恩曲替尼临床试验的355名患者中，21%的患者出现视力变化，包括1级(82%)、2级(14%)和3级(0.8%)。

　　8、胚胎毒性：基于人类先天性突变导致TRK信号改变的文献报道、动物试验的发现以及其作用机制，孕妇服用恩曲替尼时会对胎儿造成伤害。

　　【作用机制】

　　恩曲替尼是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)TRKA、TRKB和TRKC(分别由神经营养酪氨酸受体激酶[NTRK]基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS1(ROS1)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。恩曲替尼还抑制JAK2和TNK2，IC50值>5 nM的。恩曲替尼的主要活性代谢物M5对TRK、ROS1和ALK的体外活性相似。

　　【安全与疗效】

　　1、ROS1阳性非小细胞肺癌

　　恩曲替尼的疗效在ROS1阳性转移性NSCLC患者的合并亚组中进行评估，这些患者接受不同剂量和计划的恩曲替尼(90%每天口服一次600 mg)，并被纳入三个多中心、单臂、非盲临床试验之一：ALKA，STARTRK-1(NCT02097810)和STARTRK-2(NCT02568267)。

　　对51例ROS1阳性NSCLC患者进行疗效评价。总缓解率为78%，其中完全缓解6%，部分缓解73%;缓解持续时间(DOR)≥ 9个月，≥ 12个月，≥ 18个月的比例分别为70%，55%，30%。

　　2、NTRK基因融合阳性实体瘤

　　恩曲替尼的疗效是在一个成年患者的合并亚组中评估的，这些患者具有NTRK基因融合的不能切除或转移性实体瘤，这些患者被纳入三个多中心、单臂、非盲临床试验中：ALKA、STARTRK-1(NCT02097810)和STARTRK-2(NCT02568267)。

　　对54例NTRK基因融合实体瘤成人患者中进行疗效评估。总缓解率为57%，其中完全缓解7.4%，部分缓解50%;缓解持续时间(DOR)≥ 6个月，≥ 9个月，≥ 12个月的比例分别为68%，61%，45%。