纯合子型家族性高胆固醇血症的发病机制
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关键词： #遗传
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纯合子型家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia, HoFH）是一种罕见的遗传性心血管疾病，特征为极高的胆固醇水平以及早发心血管事件。HoFH主要由低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢的遗传缺陷引起。该疾病的发病机制复杂，涉及多个生物学路径和遗传因素，本文将探讨HoFH的主要发病机制。
基因缺陷
HoFH通常由低密度脂蛋白受体（LDLR）基因的突变引起。LDLR基因位于19号染色体上，编码LDL受体，这些受体在肝脏中负责清除血液中的LDL颗粒。当LDLR存在突变时，其功能受到影响，导致LDL的清除效率降低，进而导致血液中的胆固醇水平异常升高。HoFH患者通常携带两个突变的LDLR基因，导致受体表达缺失或功能完全丧失。
此外，HoFH也可能涉及其他基因的突变，例如APOB（编码载脂蛋白B，负责LDL颗粒的形成和运输）和PCSK9（编码前蛋白转化酶S1型蛋白酶9，该蛋白可调节LDL受体的代谢）。这些基因的变异也可能进一步加重胆固醇代谢紊乱。
胆固醇代谢的紊乱
正常情况下，LDLR通过结合循环中的LDL，对其进行内吞作用，从而将LDL从血液中运送到肝细胞中进行代谢。HoFH患者中，因LDLR突变，肝细胞对LDL的摄取显著减少，导致LDL在血液中堆积，导致血浆胆固醇水平显著上升。随着胆固醇在血液中的积聚，心血管疾病的风险显著增加，这可能导致动脉粥样硬化的早期发生。
动脉粥样硬化与心血管风险
由于LDL-C水平的升高，HoFH患者面临更高的动脉粥样硬化风险。这种病理过程通常始于内皮细胞的损伤，接着导致脂质在血管壁中的积累，形成动脉粥样硬化斑块。随着斑块的增大和硬化，血管的腔径逐渐狭窄，影响血液流动。最终，这可能导致心脏缺血和心血管事件的发生，例如心脏病发作或脑卒中。
早期诊断与治疗
HoFH的早期诊断对于降低其相关并发症的风险至关重要。家族史、临床表现（如过早的心血管疾病）及生化指标（如极高的LDL-C水平）均是诊断的重要依据。针对HoFH的治疗策略包括高强度降脂药物（如他汀类药物）、胆汁酸树脂、尼古丁酸等，但对于许多HoFH患者，这些药物的单独使用可能效果有限。因此，针对PCSK9的单克隆抗体（如阿利尤单抗）和脂质替代疗法（如肝脏选择性胆固醇吸收抑制剂）也被提出为重要的治疗选择。
结论
纯合子型家族性高胆固醇血症的发病机制主要由基因突变引起，导致胆固醇代谢紊乱和早期心血管疾病的发生。对于该疾病的早期诊断和积极治疗至关重要，以防止其导致严重并发症的风险。随着基础研究和临床研究的不断深入，针对HoFH的治疗方案有望得到进一步改善，提高患者的生活质量和预后。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
