通用名称：kaftrio(Trikafta)

　　商品名称：kaftrio

　　英文名称：Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor

　　中文名称：依伐卡托/特扎卡福特/依来卡泊复合薄膜片

　　全部名称：kaftrio、Trikafta、Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor、依伐卡托/特扎卡福特/依来卡泊复合薄膜片

　　适应症

　　kaftrio适用于治疗年龄在2岁及以上的囊性纤维化(CF)患者，这些患者的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因中至少有一个F508del突变，或CFTR基因中有一个基于体外数据有反应的突变。

　　如果患者的基因型未知，应使用FDA批准的囊性纤维化(CF)突变试验来确认至少存在一个F508del突变，或基于体外数据有反应的突变。

　　适应靶点

　　CFTR蛋白

　　剂型和规格

　　1、成分为elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor固定剂量复合片剂有有两种规格：

　　(1)橙色胶囊形膜衣片，含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor，一面带有“T100”凹陷刻字。

　　(2)浅橙色胶囊形膜衣片，含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor，一面带有“T50”凹陷刻字。

　　2、成分为ivacaftor的片剂有两种规格，包装都为浅蓝色胶囊形薄膜包衣片剂，含有150mg或75mg的ivacaftor，一面用黑色墨水印有“V150”或“V75”。

　　用法用量

　　1、成人和2岁及以上儿童患者的推荐剂量

　　表1提供了成人和2岁及以上儿童患者的推荐剂量，早晨和晚间的剂量应采取12小时制的时差计算，且kaftrio是口服用药。

　　表1：成人和2岁及以上儿童患者使用的kaftrio推荐剂量

　　年龄体重早晨剂量晚间剂量

　　2至6岁以下不到14kg1包口服颗粒(含80mg的elexacaftor、40mg的tezacaftor、60mg的ivacaftor)1包口服颗粒(含59.5mg的ivacaftor)

　　14kg及以上1包口服颗粒(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)1包口服颗粒(含75mg的ivacaftor)

　　6至12岁以下不到30kg2片复合制剂(含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor)，总共剂量为100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor1片ivacaftor片剂(含75mg的ivacaftor)

　　30kg及以上2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总共剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor1片ivacaftor片剂(含150mg的ivacaftor)

　　12岁及以上2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总共剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor1片ivacaftor片剂(含150mg的ivacaftor)

　　2、肝损伤患者的推荐剂量

　　(1)轻度肝功能损害(Child-PughA级):不建议调整剂量，使用kaftrio的推荐剂量见表1，用药期间患者应密切监测肝功能检查和不良反应。

　　(2)中度肝功能损害(Child-PughB级)：不建议使用kaftrio治疗，只有在有明确医疗需求且利大于弊时，才应考虑中度肝功能损害患者使用kaftrio。如果使用kaftrio，应减少剂量谨慎使用，具体用药剂量请参考表2，用药过程中应密切监测肝功能检查和不良反应。

　　表2：中度肝功能损害(Child-PughB级)患者使用kaftrio的推荐剂量

　　年龄体重早晨剂量晚间剂量

　　2至6岁以下不到14kg每周给药时间如下：

　　(1)第1-3天：每天1包口服颗粒(含80mg的elexacaftor、40mg的tezacaftor、60mg的ivacaftor)

　　(2)第4天：无剂量

　　(3)第5-6天：每天1包口服颗粒(含80mg的elexacaftor、40mg的tezacaftor、60mg的ivacaftor)

　　(4)第7天：无剂量无需服药

　　14kg及以上每周给药时间如下：

　　(1)第1-3天：每天1包口服颗粒(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)

　　(2)第4天：无剂量

　　(3)第5-6天：每天1包口服颗粒(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)

　　(4)第7天：无剂量无需服药

　　6至12岁以下不到30kg每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：2片复合制剂(含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor)，总共剂量为100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor

　　(2)第2天：1片复合制剂(含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor)无需服药

　　30kg及以上每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总共剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor

　　(2)第2天：1片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)无需服药

　　12岁及以上

　　每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总共剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor

　　(2)第2天：1片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)无需服药

　　(3)重度肝功能损害(Child-PughC级)：此类患者不应使用kaftrio，kaftrio尚未在重度肝功能损害(Child-PghC级)患者中进行研究，但预计药物的暴露量将高于中度肝功能损害患者。

　　3、服用CYP3A抑制剂药物患者的剂量调整

　　表3描述了kaftrio与强度(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、泰利霉素和克拉霉素)或中度(如氟康唑、红霉素)CYP3A抑制剂合用时的推荐剂量调整。在使用kaftrio治疗期间，避免与含有葡萄柚成分的食物或饮料同服。

　　表3：kaftrio与中、强度CYP3A抑制剂合用时剂量调整

　　年龄体重与中度CYP3A抑制剂合用与强度CYP3A抑制剂合用

　　2至6岁以下不到14kg每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：早上1包口服颗粒(含80mg的elexacaftor、40mg的tezacaftor、60mg的ivacaftor)

　　(2)第2天：早上1包口服颗粒(含59.5mg的ivacaftor)

　　(3)晚上无需服药(1)1包口服颗粒(含80mg的elexacaftor、40mg的tezacaftor、60mg的ivacaftor)，每周2次，间隔3-4天

　　(2)晚上无需用药

　　14kg及以上每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：早上1包口服颗粒(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)

　　(2)第2天：早上1包口服颗粒(含75mg的ivacaftor)

　　(3)晚上无需服药(1)每周2次早上服用1包口服颗粒(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，间隔3-4天

　　(2)晚上无需用药

　　6至12岁以下不到30kg每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：2片复合制剂(含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor)，总剂量为100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor

　　(2)第2天：早上1片ivacaftor片剂(含75mg的ivacaftor)

　　(3)晚上无需服药(1)2片复合制剂(含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor)，总剂量为100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor，每周2次，间隔3-4天

　　(2)晚上无需用药

　　30kg及以上每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor

　　(2)第2天：早上1片ivacaftor片剂(含150mg的ivacaftor)

　　(3)晚上无需服药(1)2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor，每周2次，间隔3-4天

　　(2)晚上无需用药

　　12岁及以上

　　每日交替给药方案如下：

　　(1)第1天：2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor

　　(2)第2天：早上1片ivacaftor片剂(含150mg的ivacaftor)

　　(3)晚上无需服药(1)2片复合制剂(含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor)，总剂量为200mg的elexacaftor、100mg的tezacaftor、150mg的ivacaftor，每周2次，间隔3-4天

　　(2)晚上无需用药

　　4、关于遗漏剂量的建议

　　如果早晨或晚间错过服用kaftrio，6小时或更短时间内，患者应尽快服用错过的剂量，并继续原服药计划，如果超过6小时后:

　　(1)错过的如果是早晨剂量，患者应尽快服用错过的剂量，不应服用晚间剂量，下一次预定的早晨剂量应在正常时间服用。

　　(2)错过的如果是晚间剂量，患者不需要再服用错过剂量，下一次预定的早晨剂量应在正常时间服用。

　　5、服用管理

　　(1)口服和吞咽整个kaftrio片剂，摄入含脂肪食物之前或之后需要立即服用kaftrio口服颗粒，将每包口服颗粒的全部内容物与室温或低于室温下的一茶匙(5ml)软食物或液体混合。一旦混合药物，应在一小时内完全服用。

　　(2)软食物或液体包括水果泥或蔬菜、酸奶、苹果酱、水、牛奶或果汁等，含脂肪的正餐或小吃包括用黄油或油制备的正餐或小吃，或者含有鸡蛋、花生酱、奶酪、坚果、全脂牛奶或肉类的正餐或小吃。

　　不良反应

　　1、头痛、上呼吸道感染、腹痛、腹泻、皮疹、鼻塞、鼻漏、鼻炎、流感、鼻窦炎。

　　2、丙氨酸转氨酶、肌酸磷酸激酶、天冬氨酸转氨酶、血胆红素升高。

　　注意事项

　　1、转氨酶升高和肝损伤

　　肝硬化和门静脉高压患者在接受kaftrio治疗时出现过肝功能衰竭导致移植，在接受kaftrio治疗的患者中观察到转氨酶或胆红素单独升高的现象。

　　除非预期益处大于风险，否则避免已患有晚期肝病(如肝硬化、门静脉高压、腹水、肝性脑病)的患者使用kaftrio。如果这些患者需要用药，应在开始治疗后密切监测，并指导患者住院接受干预，包括既往无肝病史的患者。

　　建议所有患者在开始使用kaftrio前进行肝功能检查，在治疗的第一年每个月进行一次，之后每年进行一次。如果肝功能检查出现某些数值显著升高，如转氨酶超过正常值上限的5倍，或者转氨酶超过正常值3倍且胆红素超过2倍，则应中断给药，并密切跟踪实验室检查到异常情况消失。

　　2、过敏反应

　　包括血管性水肿和其他过敏反应，如果在治疗过程中出现严重过敏反应的体征或症状，请停用kaftrio并进行适当的治疗。考虑个体患者用药的益处和风险，以决定是否继续使用kaftrio治疗。

　　3、与CYP3A诱导剂合用

　　同时使用强CYP3A诱导剂会使得ivacaftor的暴露量显著减少，预计药物成分中的elexacaftor和tezacaftor的暴露量也会减少，从而降低kaftrio的治疗效果。因此，不建议与强CYP3A诱导剂合用。

　　4、与CYP3A抑制剂合用

　　当与强或中度CYP3A抑制剂合用时，Elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor成分的暴露风险增加。因此，kaftrio与强或中度CYP3A抑制剂同时使用时应减少剂量。

　　5、白内障

　　在接受含ivacaftor方案治疗的儿童患者中，有非先天性品状体混浊病例的报告，建议开始接受kaftrio治疗的儿童患者进行基线和随访眼科检查。

　　特殊人群用药

　　1、孕妇

　　关于孕妇使用kaftrio或其单个成分(包括elexacator、tezacator和ivacator)的临床试验数据有限且不完整，无法告知药物相关风险，但建议孕妇用药前咨询专业医生，谨慎用药。

　　2、哺乳期女性

　　目前没有关于elexacator、tezacator和ivacator成分会对母乳喂养婴儿产生不良影响的数据，kaftrio成分也不会影响哺乳期女性的产奶量。建议哺乳期女性在用药前咨询专业医生，综合考虑kaftrio对身体的益处和不良后果，谨慎用药。

　　3、儿童患者

　　kaftrio治疗囊性纤维化的安全性和有效性已在2岁至18岁以下的儿童患者(CFTR基因中至少有5de突变或基于体外数据有反应的CFTR基因突变)中得到证实，建议儿童患者遵医嘱用药。

　　4、老年患者

　　kaftrio的临床研究不包括任何65岁以上的老年患者，建议老年患者在医生指导下使用。

　　5、肝功能受损患者

　　(1)轻度肝功能损害：不建议调整kaftrio剂量，用药期间密切监控肝功能指标即可。

　　(2)中度肝功能损害：不建议使用kaftrio，只有在有明确药物适应症且利大于弊时，才考虑中度肝功能损害患者使用kaftrio，但具体用药请咨询专业医生。

　　(3)重度肝功能损害：尚未在严重肝功能损害的患者中进行kaftrio的试验研究，但预计药物暴露量高于中度肝功能损害患者，因此不建议此类患者使用kaftrio。

　　6、肾功能受损患者

　　轻度、中度肾功能损害患者不建议调整kaftrio剂量，尚未在严重肾功能损害患者以及终末期肾病患者中研究kaftrio的使用，此类患者慎用kaftrio，如需使用应咨询专业医生。

　　7、严重肺功能障碍患者

　　接受kaftrio治疗且基线ppFEV1<40的患者进行试验时，安全性和有效性与在总体人群中观察到的安全性和有效性相当，遵医嘱正确用药即可。

　　禁忌症

　　尚不明确。

　　药物相互作用

　　1、CYP3A诱导剂对kaftrio的影响

　　Elexacaftor、tezacaftr和ivacator是CYP3A的底物(ivaaftor是CYP3A的敏感底物)，同时使用CYP3A诱导剂可能会导致kaftrio的暴露量减少，从而降低kaftrio的疗效。不建议kaftrio与强CYP3A诱导剂合用，强CYP3A诱导剂包括利福平、利福布丁、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和圣约翰草(贯叶连翘)。

　　2、CYP3A抑制剂对kaftrio的影响

　　kaftrio与CYP3A抑制剂合用，暴露量会增加，因此与CYP3A抑制剂合用时应减少kaftrio的剂量。kaftrio与含有一种或多种适度抑制CYP3A成分的葡萄柚汁合用，可能会增加药物暴露量，因此在使用kaftrio治疗期间，应避免摄入含有葡萄柚的食物或饮料。强CYP3A抑制剂包括酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑、泰利霉素和克拉霉素等，中度CYP3A抑制剂包括氟康唑、红霉素。

　　3、kaftrio对CYP2C9底物的影响

　　kaftrio可能抑制CYP2C9底物的药物效果，建议在kaftrio与CYP2C9底物合用时监测国际标准化比值(INR)。与kaftrio联用时可能增加暴露量的CYP2C9底物包括格列美脲、格列吡嗪、华法林。

　　4、kaftrio对P-gp底物的影响

　　服用kaftrio可能会增加P-gp底物的全身暴露量，从而增加或延长治疗效果和不良反应出现的几率，同时使用时应谨慎使用并进行适当监测。P-gp底物包括地高辛、环孢素、依维莫司、西罗莫司和他克莫司。

　　5、kaftrio对OATP1B1、OATP1B3底物的影响

　　kaftrio会抑制OATP1B1、OATP1B3底物的摄取，OATP1B1、OATP1B3底物与kaftrio合用可能会增加这些转运蛋白底物的药物暴露量，如果需要联用，应谨慎使用并进行适当监测。OATP1B1、OATP1B3底物包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(沙坦类)、血管紧张肽转换酶抑制剂和抗糖尿病类药物(列奈类)。

　　药物过量

　　kaftrio用药过量目前无特效解毒剂，用药过量的治疗主要为一般支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。

　　成分

　　kaftrio有两种药物剂型，成分上有些许差异：

　　1、固定剂量复合片剂

　　主要成分为elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor，其他成分包括交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠等。

　　2、ivacaftor片剂

　　主要成分为ivacaftor，其他成分包括胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠等。

　　性状

　　1、含100mg的elexacaftor、50mg的tezacaftor、75mg的ivacaftor的固定剂量复合片剂为橙色胶囊形膜衣片，含50mg的elexacaftor、25mg的tezacaftor、37.5mg的ivacaftor的固定剂量复合片剂为浅橙色胶囊形膜衣片。

　　2、含有150mg或75mg的ivacaftor片剂，包装都为浅蓝色胶囊形薄膜包衣片剂。

　　贮存方法

　　储存于20℃-25℃，允许偏差为15℃-30℃。

　　有效期

　　48个月。

　　生产厂家

　　美国VERTEX PHARMS INC