【警告和注意事项】

　　一、 磺胺类药物的潜在严重反应

　　由于磺胺类药物(Zonisade是一种磺胺类药物)的严重反应，包括Stevens-Johnson综合症、中毒性表皮坏死、暴发性肝坏死、粒细胞减少症、再生障碍性贫血和其他血液病，已经发生了死亡事件。当再次使用磺胺类药物时，无论其给药途径如何，都可能发生此类反应。如果出现过敏症状或其他严重反应，应立即停用Zonisade。

　　二、 严重的皮肤反应

　　在美国和欧洲的随机对照试验中，接受Zonisade的269名患者中有6名(2.2%)因皮疹而停止治疗，而接受安慰剂的患者没有。在美国和欧洲开发期间的所有试验中，有1.4%的患者报告了导致停用Zonisade的皮疹。在日本的开发过程中，有2.0%的患者报告了严重的皮疹或导致停用Zonisade的皮疹。皮疹通常在治疗早期发生，，剂量与皮疹的发生没有明显关系。在出现皮疹的迹象时停用Zonisade，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示有严重皮疹[即Stevens-Johnson综合症(SJS)和中毒性表皮坏死症(TEN)]，则不应恢复使用Zonisade，应考虑采用其他疗法。

　　三、 严重血液病事件

　　在日本上市的前11年中，有两例再生障碍性贫血的确诊病例和一例粒细胞缺乏症的确诊病例，比率高于普遍接受的背景比率。在美国、欧洲或日本的开发项目中，没有再生障碍性贫血的病例和两例粒细胞减少症的确诊病例。目前没有足够的信息来评估剂量和治疗时间与这些事件之间的关系。

　　四、 药物反应与嗜酸细胞增多和系统性症状(DRESS)/多器官过敏

　　药物反应与嗜酸细胞增多和系统性症状(DRESS)，也称为多器官过敏，已经发生在Zonisade的治疗期间，其中一些事件是致命。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结病和/或面部肿胀，与其他器官系统受累相关，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。嗜酸细胞增多症常常出现。这种疾病的表现是可变的，这里没有指出的其他器官系统也可能受累。值得注意的是，即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应的早期表现(如发热、淋巴结病)。如果出现此类体征或症状，应立即对病人进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，应停用Zonisade。

　　五、 儿科病人的少汗症和高热症

　　Zonisade未被批准用于16岁以下的病人。Zonisade会导致少汗症，有时会导致中暑和住院，这在儿科病人中比较常见。这些病例的特点是出汗减少和体温升高超过正常值。许多病例是在暴露于较高的环境温度后报告的。一些病例被诊断为中暑，需要住院治疗。儿科病人似乎在与Zonisade相关的少汗症和高热症方面的风险增加。使用Zonisade治疗的病人，特别是儿科病人，应密切监测出汗减少和体温升高的证据，特别是在温暖或炎热的天气。当Zonisade与其他容易使病人发生热相关疾病的药物同时使用时应谨慎;这些药物包括但不限于碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

　　六、 急性近视和继发性闭角型青光眼

　　在接受Zonisade治疗的病人中，已经有急性近视和继发性闭角型青光眼的报告。如果不加以治疗，眼压升高可导致严重的后遗症，包括永久性视力丧失。报告病例的症状包括急性发作的视力下降和/或眼痛。眼科检查结果可包括近视、前房变浅、眼球充血(发红)和眼压升高。可能出现也可能不出现眼球散光。这种综合征可能与睫状体积液有关，导致晶状体和虹膜的前移，并继发闭角型青光眼。症状通常在开始使用Zonisade治疗后一个月内发生。与40岁以下罕见的原发性窄角青光眼不同，与Zonisade有关的继发性闭角青光眼在儿童患者和成人中都有报道。Zonisade未被批准用于16岁以下的病人。扭转症状的主要治疗方法是根据主治医生的判断，尽可能快地停用Zonisade。在停用Zonisade的同时，其他治疗措施也可能有帮助。近视和继发性闭角型青光眼通常在停用Zonisade后解决或改善。

　　七、 自杀行为和想法

　　抗癫痫药物(AEDs)，包括Zonisade，会增加因任何适应症而服用这些药物的病人的自杀想法或行为的风险。应监测因任何适应症而服用AED的病人是否出现或恶化抑郁症、自杀念头或行为，和/或情绪或行为的异常变化。在癫痫的临床试验中，自杀念头或行为的相对风险高于精神病或其他疾病的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。任何考虑开Zonisade或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险和未治疗的疾病的风险。癫痫和其他许多开具AED的疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀念头和行为，医生需要考虑在任何特定病人身上出现的这些症状是否与正在治疗的疾病有关。

　　八、 代谢性酸中毒

　　Zonisade会导致高氯、非阴离子间隙的代谢性酸中毒(即在没有慢性呼吸性碱中毒的情况下，血清碳酸氢盐降低到正常参考范围以下)。这种代谢性酸中毒是由于Zonisade对碳酸酐酶的抑制作用造成的肾脏碳酸氢盐损失。一般来说，Zonisade引起的代谢性酸中毒发生在治疗的早期，但在治疗的任何时候都可能发生。代谢性酸中毒一般表现为剂量依赖性，剂量低至每天25毫克时就会发生。容易发生酸中毒的情况或疗法(如肾脏疾病、严重的呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物)可能会对Zonisade的碳酸氢盐降低作用产生附加作用。急性或慢性代谢性酸中毒的一些表现包括通气不足、非特异性症状如疲劳和厌食，或更严重的后遗症，包括心律失常或昏迷。慢性的、未经治疗的代谢性酸中毒可能增加肾结石或肾癌的风险。代谢性酸中毒也可增加高氨血症的风险，特别是在使用可引起高氨血症的药物时。长期的、未经治疗的代谢性酸中毒可能导致骨质疏松症(在儿科病人中称为佝偻病)和/或骨质疏松症，增加骨折的风险。小儿患者长期的、未经治疗的代谢性酸中毒可能会降低生长速度，Zonisade未被批准用于16岁以下的病人。研究中观察到的儿科病人出现不同程度的代谢性酸中毒的频率相对较高(与在成人的各种临床试验开发项目中观察到的频率和严重程度相比)，表明儿科病人可能比成人更容易发生代谢性酸中毒。建议在治疗期间测量基线和定期测量血清碳酸氢盐水平，如果出现代谢性酸中毒并持续存在，应考虑减少剂量或停用Zonisade(采用剂量递减)。如果在持续酸中毒的情况下决定让病人继续服用Zonisade，应考虑进行碱疗。

　　九、 停用抗癫痫药物时的癫痫发作

　　与大多数抗癫痫药物一样，Zonisade一般应逐渐停药，因为有增加发作频率和癫痫状态的危险。然而，如果因为严重的不良事件而需要停药，可以考虑快速停药。在这些情况下，建议进行适当的监测。

　　十、 致畸性

　　给予Zonisade治疗的育龄妇女应采取有效的避孕措施。Zonisamide在小鼠、大鼠和狗身上产生胎儿畸形，在猴子的器官发育期给药时，会导致胚胎死亡。各种胎儿畸形，包括心血管缺陷和胚胎死亡，在母体血浆水平类似于或低于人类的治疗水平时发生。这些发现表明，人类在怀孕期间使用Zonisade可能会对胎儿造成重大风险。

　　十一、 认知/神经精神方面的不良反应

　　使用唑尼沙胺经常与中枢神经系统相关的不良反应有关。其中最重要的可分为三个类别。1)精神症状，包括抑郁症和精神病，2)认知功能障碍，以及3)嗜睡或疲劳。在了解Zonisade的效果之前，医生应建议病人不要从事需要精神警觉的危险活动，如操作机动车或危险机器。当Zonisade与其他具有镇静作用的药物一起使用时，应仔细观察病人是否有中枢神经系统(CNS)抑制的迹象，如嗜睡和镇静，因为有潜在的附加效应。

　　十二、 高氨血症和脑病

　　高氨血症和脑病在上市后使用唑尼沙胺时曾有报道。Zonisade的活性成分Zonisamide在治疗过程中会抑制碳酸酐酶的活性，这可能会引起代谢性酸中毒，与发生高氨血症的风险增加有关。Zonisade导致的高氨血症也可能是无症状的。在接受唑尼沙胺治疗并同时服用其他可引起高氨血症的药物，包括丙戊酸或托吡酯的患者，高氨血症和各种脑病表现的风险可能会增加。患有先天性代谢错误或肝脏线粒体活性降低的患者可能会增加患高氨血症的风险，并伴有或不伴有脑病，这种风险可能会因使用Zonisade而增加。如果出现脑病的迹象或症状(如不明原因的精神状态变化、呕吐或昏睡)，应测量血清氨浓度。当停用Zonisade时，Zonisade导致的高氨血症会得到解决。Zonisade引起的高氨血症可能会随着每日剂量的减少而缓解或严重程度的降低。

　　十三、 肾结石

　　Zonisamide是Zonisade的活性成分，可能会导致肾结石，肾结石的发生可能与代谢性酸中毒有关。所分析的结石是由钙盐或尿酸盐组成。一般来说，增加液体摄入量和尿量有助于降低结石形成的风险，特别是对于那些有易感风险因素的人。然而，这些措施是否会降低接受Zonisade治疗的患者形成结石的风险尚不清楚。

　　十四、 对肾功能的影响

　　Zonisamide是Zonisade的活性成分，可对肾功能产生影响。目前还没有关于长期用药后对肾小球滤过率(GFR)影响的可逆性的资料。对于出现急性肾衰竭或肌酐/BUN浓度有临床意义的持续增加的病人，应停用Zonisade。避免在肾衰竭患者(估计GFR<50 mL/min)中使用Zonisade，因为关于药物剂量和毒性的经验不足，应考虑定期监测肾功能。

　　十五、 癫痫状态

　　在使用Zonisade治疗的病人中估计治疗性紧急癫痫状态的发生率是困难的，因为没有采用标准的定义。在所有癫痫研究(对照和非对照)中接受唑尼沙胺治疗的患者中，有1.0%的患者出现被报告为癫痫状态的事件。