仑伐替尼 Lenvatinib LENVIDX说明书

　　商品名称： LENVIDX

　　生产商：老挝大熊制药

　　中文名称：乐伐替尼

　　英文名称： Lenvatinib

　　【概括】

　　乐伐替尼是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，获批治疗分化型甲状腺癌(DTC)、肾细胞癌(RCC)和肝细胞癌(HCC)患者。

　　【适应症】

　　1、分化型癌症(DTC)：用于治疗局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治性分化型癌症(DTC)患者。

　　2、肾细胞癌：与pembrolizumab单抗联合，用于晚期肾细胞癌(RCC)成年患者。与依维莫司联合，用于治疗既往接受过一次抗血管生成治疗的成年晚期肾细胞癌(RCC)患者。

　　3、肝细胞癌：用于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者。

　　4、子宫内膜癌(EC)：与pembrolizumab联合使用，用于治疗晚期子宫内膜癌(EC)患者。

　　【规格】

　　10mg/粒 30粒/盒

　　4mg/粒 30粒/盒

　　【贮存】

　　在20°C至25°C的干燥处保存。短途外出温度允许至15–30°C(59–86°F)。

　　【用法用量】

　　一、单剂量治疗：

　　1、DTC：推荐剂量为24 mg，每日口服一次。

　　2、HCC：推荐剂量基于实际体重：大于或等于60kg的患者每天口服12mg，小于60kg的病人每天口服8mg。

　　二、联合治疗：

　　1、EC：推荐剂量为20 mg，每日一次，与200 mg pembrolizumab联合使用。

　　2、RCC：推荐剂量为：

　　①、与pembrolizumab联合使用，每天口服一次，每次20 mg 。

　　②、与依维莫司联合使用，每天口服一次，每次18 mg。

　　【不良反应】

　　乐伐替尼最常见的不良反应(发生率大于或等于30%)是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。

　　【警告和注意事项】

　　1、高血压：

　　需要治疗控制血压。3级高血压需要最佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。

　　2、心力衰竭：

　　监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。

　　3、动脉血栓事件：

　　发现动脉血栓栓塞事件，请停药。

　　4、肝毒性：

　　乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。

　　5、蛋白尿：

　　乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。

　　6、腹泻：

　　可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。

　　7、肾功能衰竭及减值：

　　为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。

　　8、胃肠道穿孔和瘘管形成：

　　发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。

　　9、QT间期延长：

　　监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。

　　10、低钙血症：

　　监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。

　　11、可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：

　　暂停服用，直到完全解决。

　　12、出血事件：

　　3级出血暂停用药 ，4级出血停药。

　　13、促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：

　　监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。

　　14、胚胎-胎仔毒性：

　　可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。

　　【临床数据】

　　1、乐伐替尼甲状腺癌数据

　　1)乐伐替尼组中位无进展生存期mPFS为18.3个月VS安慰剂组3.6个月;

　　2)乐伐替尼组客观缓解率64.8%VS安慰剂组1.5%。

　　2、乐伐替尼肾癌数据

　　1)乐伐替尼+依维莫司联合用药组中位无进展生存期mPFS为14.6个月VS依维莫司单药组5.5个月;

　　2)乐伐替尼+依维莫司联合用药组总生存期OS为25.5个月VS依维莫司单药组15.4个月;

　　3)乐伐替尼+依维莫司联合用药组客观应答率为37%VS依维莫司单药组6%。

　　3、乐伐替尼肝癌数据

　　芝加哥当地时间 2017 年 6 月 4 日在美国肿瘤学会(ASCO)年会，首次公布了乐伐替尼一线治疗 uHCC 随机、开放、非劣效 III 期临床试验(REFLECT)的结果。

　　该研究共纳入 954 例既往未接受过治疗的 uHCC 患者(≥ 1 个可测量靶病灶，巴塞罗那分期 B 或 C，Child-Pugh A，ECOG PS ≤ 1)，随机分入乐伐替尼组(478 例，体重 ≥ 60 kg：12 mg qd;体重<60 kg：8 mg qd)或索拉非尼组(476 例，400 mg bid)。

　　在 OS 方面，乐伐替尼非劣效于索拉非尼，中位 OS 分别为 13.6 个月和 12.3 个月，而亚组分析表明在亚太人群中一线乐伐替尼治疗 OS 获益优于索拉非尼治疗。

　　作为 uHCC 的一线治疗方案，乐伐替尼和索拉非尼的 PFS、TTP 和 ORR 在统计学和临床上均有显著差异，乐伐替尼组中位 PFS 是索拉非尼组的两倍(7.4 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001)，ORR 接近索拉非尼的三倍(24.1% vs. 9.2%，p< 0.00001)，中位 TTP (中位疾病进展时间)是索拉非尼的两倍多(8.9 个月 vs. 3.7 个月，p< 0.00001)。

　　安全性方面，二组发生治疗相关副反应(TEAEs)的患者数目相似，多数乐伐替尼 TEAEs 是高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲减退(34%)、体重下降(31%)和疲劳(30%)，同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。

　　乐伐替尼和索拉非尼组的中位治疗持续时间分别为 5.7 和 3.7 个月，二组分别有 13% 和 9% 患者因治疗副反应而停止治疗，分别有 33% 和 39% 的患者接受了二线治疗。

　　4、乐伐替尼肝癌中国亚组数据

　　REFELECT 研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效 III 期临床试验，共纳入 954 名既往未治疗的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中国(大陆、台湾省、香港特区)患者，旨在评价一线应用乐伐替尼(中国将lenvatinib翻译为乐伐替尼，同上文的乐伐替尼)与当前标准治疗索拉非尼的疗效与安全性。

　　中国患者亚组分析显示，相比索拉非尼组 10.2 个月的中位 OS，乐伐替尼组显著延长患者的中位 OS 至 15.0 个月，同时使死亡风险显著降低 27%(HR 0.73)。

　　次要终点方面，相比索拉非尼组，乐伐替尼组患者的中位无进展生存期(PFS，9.2 vs 3.6 个月，HR 0.55)与中位疾病进展时间(TTP，11.0 vs 3.7 个月，HR 0.53)均得到显著延长，较全球数据更具优势;客观缓解率(ORR)也获得具有临床意义的显著改善(21.5% vs 8.3%，OR 3.17)。

　　安全性方面，乐伐替尼组与索拉非尼组均与此前的报道结果一致，应用乐伐替尼安全可控，患者耐受性与依从性均较好。