新研究揭示快速抗抑郁药物新策略：5-HT1AR 信号通路选择性激动剂

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1182次浏览发布时间：2025-11-14 10:52:57

　　抑郁症在过去几十年中发病率不断上升，已成为全球范围内导致残疾的主要疾病之一。传统的抗抑郁药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，虽广泛应用，但其治疗效果往往显现缓慢，且可能引发多种副作用。近期，一项由中国科学技术大学和天津医科大学联合开展的研究，提出了基于5-HT1AR信号通路选择性的快速抗抑郁新策略，为克服SSRI药物起效缓慢的局限提供了新的思路。

　　SSRI的局限性与5-HT1AR受体的研究突破

　　单胺假说自20世纪50年代提出后，成为抑郁症病理机制的经典理论之一。传统的SSRI类药物通过选择性阻断5-羟色胺(血清素)再摄取，来提高脑内血清素水平，从而改善抑郁症状。然而，SSRI的起效缓慢以及其对某些患者效果不佳，一直是临床治疗中的难题。

　　研究表明，在SSRI用药过程中，5-HT1A受体的负反馈作用可能会抑制抗抑郁效果。5-HT1A受体包括突触前膜的自身受体和突触后膜的异源受体，这两种受体在不同脑区发挥作用。自身受体主要位于中缝背核(DRG)，其激活通过Gi3蛋白传递信号，通常会降低血清素水平，影响抗抑郁效果。而异源受体则位于海马和前额叶皮层，激活后通过Go蛋白传递信号，更有利于产生抗抑郁反应。

　　5-HT1AR信号通路选择性激动剂TMU4142的创新设计

　　为了解决上述问题，研究团队开发了一个信号通路选择性激动剂TMU4142，该药物能够精确激活5-HT1AR受体的GoA信号通路，避免了Gi3信号通路的激活，从而减少了对5-HT1A自身受体的负反馈影响。实验结果表明，TMU4142在小鼠抑郁模型中展现了显著的快速抗抑郁效应，并且能够避免激活中缝背核的5-HT1A自身受体，这是其实现快速起效的关键。

　　研究核心发现与新策略的潜力

　　该研究的核心发现包括：

　　通过G蛋白解离试验，研究团队揭示了5-HT1AR激动剂的Gi/o信号转导特征;

　　研究确定了5-HT1AR与GoA、Gi3、Gz三种不同类型的G蛋白复合物的结构，为信号选择性提供了理论依据;

　　TMU4142是一个具有GoA选择性的5-HT1AR激动剂，在抑郁症小鼠模型中能够迅速产生抗抑郁效果。

　　这些发现为未来开发速效抗抑郁药物提供了新的策略，即通过区分异源受体和自身受体的不同信号通路，选择性激活有利于抗抑郁的信号通路，以克服传统药物的起效缓慢和副作用问题。

　　展望未来：开创抗抑郁药物新纪元

　　研究团队的这一突破性成果为快速抗抑郁药物的研发指明了方向。与现有的抗抑郁药物相比，TMU4142展示出显著的优势，包括更短的起效时间和较低的副作用，可能为大量抑郁症患者带来新的治疗选择。随着临床试验的进一步推进，这种选择性激动剂有望成为未来抗抑郁药物的新一代替代品。

　　这一研究不仅为抗抑郁药物的研发提供了新的理论基础和技术路径，也为患有抑郁症的全球患者带来了新的希望，标志着抑郁症治疗进入一个更精准、更高效的新时代。

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