南方医科大学团队揭示 FTO 介导的 B 细胞代谢通路在系统性红斑狼疮中的关键作用
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2025 年 11 月 5 日，南方医科大学及广东省人民医院的李洋、李鑫、曾琴研究团队在 《Science Translational Medicine》 上发表了题为《The m6A demethylase FTO links TLR7 to mitochondrial oxidation driving age-associated B cell formation in systemic lupus erythematosus》的研究论文，并被选为当期封面。这项研究从代谢与免疫调控角度揭示了系统性红斑狼疮(SLE)的新致病机制，为临床提供了潜在的分子靶点。
年龄相关 B 细胞(ABC)扩增与狼疮肾损伤密切相关
系统性红斑狼疮是一种复杂的自身免疫疾病，近年来研究者发现患者体内存在 年龄相关 B 细胞(Age-associated B Cell, ABC) 的异常扩增。这些细胞可分泌大量自身抗体，从而引发组织炎症和免疫损伤。然而，ABC 如何驱动疾病进展的分子机制仍未被完全阐明。
南方医科大学团队的研究结果表明，SLE 导致的肾脏损伤与 ABC 的异常扩增密切相关，而这一过程由 m6A 去甲基化酶 FTO 所介导。FTO 的上调成为连接 B 细胞代谢紊乱与免疫反应过度的关键环节。
FTO 高表达促进 ABC 扩增并加重免疫反应
研究发现，在 SLE 患者的 ABC 中，FTO 的表达水平显著高于健康人群，并且其表达强度与肾脏免疫损伤程度呈正相关。
实验进一步表明：
在小鼠和人类 B 细胞中过度表达 FTO 会导致 ABC 数量增加;
在易感狼疮小鼠中，这种变化会加重系统性炎症反应;
而敲除 FTO 则显著降低自身免疫反应并缓解疾病症状。
这些结果表明，FTO 是 ABC 扩增及 SLE 病理进展的关键调控因子。
TLR7-FTO-ATP6V1G1 信号通路：驱动 ABC 分化的新机制
研究团队还揭示了 FTO 的上游与下游信号机制。
当 TLR7-MyD88 通路被激活时，FTO 表达被诱导上升;而 FTO 又通过 m6A 依赖性修饰 靶向 ATP6V1G1，从而促进由 TLR7 驱动的 ABC 分化。
当 FTO 缺失时，ATP6V1G1 介导的 V-ATP 酶活性下降，导致溶酶体自噬受损，细胞内受损线粒体积累，进一步造成线粒体功能障碍。研究者观察到，这些 B 细胞出现了 氧化磷酸化降低、活性氧(ROS)增加、细胞增殖受阻 等变化，从而抑制 ABC 的形成与扩增。
线粒体代谢紊乱与免疫失衡的关键联系
该研究首次将 FTO 的表观修饰功能 与 B 细胞的代谢状态 联系起来，揭示了 TLR7-FTO-ATP6V1G1 信号通路如何通过线粒体代谢影响免疫细胞命运。这一机制阐明了系统性红斑狼疮中 代谢与免疫相互作用的核心环节。
封面图像与研究意义
论文封面展示了狼疮性肾炎患者的肾组织切片：绿色代表 B 细胞，红色代表 FTO，白色代表 ATP6V1G1，蓝色为细胞核。图像直观呈现了免疫细胞代谢通路的异常激活。
研究团队指出，靶向 FTO 或相关代谢通路 可能成为 SLE 新型治疗策略，为控制自身免疫反应和防止器官损伤提供新的方向。
总结
南方医科大学的这项研究揭示了 FTO 在系统性红斑狼疮中的代谢调控作用，明确了 TLR7-FTO-ATP6V1G1 通路 在 ABC 形成及疾病发展的关键地位。该成果为深入理解 SLE 的分子机制提供了新思路，也为未来靶向代谢干预治疗自身免疫疾病提供了重要理论依据。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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